一种4-叔丁基环己基乙酸的合成方法与流程
1、本发明涉及医药中间体合成技术领域，特别涉及一种4-叔丁基环己基乙酸的合成方法。
背景技术：
2、泰勒虫病是寄生于牛、羊等野生动物的泰勒虫科泰勒虫属各种寄生虫引起的疾病的总称。其中以牛环状泰勒虫病最为常见。牛泰勒虫病是由环状泰勒虫引起的牛血液原虫病，流行范围广，发病率高，死亡率高。病原体经蜱传给牛后，寄生于牛的巨噬细胞、淋巴细胞、红细胞内，引起牛体表高热、贫血、消瘦、淋巴结肿大等症状，导致牛死亡。
3、布帕奎是目前治疗牛泰勒虫病非常有效的药物，它通过阻断病原体细胞内线粒体内膜上的细胞色素bc1复合物的Q循环，竞争性地抑制病原体的能量代谢和线粒体呼吸，从而导致线粒体内膜电位崩溃，最终导致寄生虫死亡。布帕奎的化学式如下：
[0004][0005]
目前全球布帕喹原料药主要产于印度，中国主要进口，现有的一种高效的布帕喹工业化生产方法，是通过如下反应式实现的：
[0006][0007]
4-叔丁基环己基乙酸作为合成布帕醌的两个主要原料之一，直接影响布帕醌生产的成本、规模以及后续的推广应用。
[0008]
目前，4-叔丁基环己基乙酸主要采用以下方法合成：
[0009][0010]
该方法通过四步反应得到4-叔丁基环己酸，该方法的主要缺陷是：反应过程中会产生大量的含磷废水，对环保造成很大的压力；所得产物中往往含有微量的NaCl，氯化钠在随后的偶联反应中容易使催化剂Agno3失活；对照实验表明，在反应中加入0.05eq.NaCl即可完全阻止反应的发生。因此，该工艺对目标产物的纯化要求严格。
技术实现要素：
[0011]
为了解决上述方法存在的问题，本发明提供了一种高效、环境友好的合成工艺，其中原料廉价易得，通过一步催化加氢即可得到目标产品。
[0012]
本发明是通过如下技术方案实现的：
[0013]
一种4-叔丁基环己基乙酸的合成方法，将4-叔丁基苯乙酸溶解于溶剂中，加入催化剂，进行高压催化加氢反应，其化学反应式如下：
[0014][0015]
在某些实施例中，催化剂是雷尼镍或碳载钯。
[0016]
在某些实施例中，溶剂是甲醇或乙醇。
[0017]
在某些实施例中，催化剂的用量为4-叔丁基苯乙酸用量的5％至15％。
[0018]
在某些实施例中，溶剂的量与 4-叔丁基苯乙酸的量之比为 4 至 10:1 (v/w)。
[0019]
在某些实施例中，步骤如下：
[0020]
将4-叔丁基苯乙酸溶解于溶剂中，加入到加氢反应釜中，加入催化剂，依次用氮气、氢气置换反应釜内气体，置换完毕后向釜内通入氢气，搅拌，调节体系压力为4～8MPa进行反应。
[0021]
在某些实施例中，反应时间为12至20小时。
[0022]
在某些实施方案中，反应压力为6MPa。
[0023]
在某些实施例中，反应时间为16小时。
[0024]
在一些实施例中，反应结束后，将反应液过滤除去催化剂，脱溶浓缩，加水析出固体，离心，干燥，即得精制的4-叔丁基环己基乙酸。
[0025]
在某些实施例中，在过滤反应溶液以除去催化剂之前，还包括氮气置换步骤以排出高压釜中的压力。
[0026]
在某些实施例中，浓缩物的体积减少至原始体积的 1/5 至 1/2。
[0027]
在某些实施例中，浓缩物与水的体积比为1:2-10。
[0028]
在某些实施例中，干燥温度为40-60°C。
[0029]
在某些实施例中，干燥时间为4至8小时。
[0030]
本发明涉及的4-叔丁基环己基乙酸的合成方法具有以下优点：
[0031]
(1)本发明提供的合成方法以4-叔丁基苯乙酸为原料，原料廉价易得，可直接从市场上购买，经过一步催化加氢反应即可得到目标产物，合成工艺高效简单，反应步骤短，生产成本低。
[0032]
（2）本发明提供的4-叔丁基环己基乙酸的合成方法，产品收率高，产品纯度容易控制，将浓缩液加入水中析出固体即可达到质量要求，产品纯度高，且不含对后续偶联反应有害的离子，对后续布帕醌的合成具有明显的优势。
[0033]
（3）整个生产过程中反应条件温和、安全、环保，不涉及有毒、污染性的溶剂和试剂，不产生污染性的废气、废液、废渣，设备条件容易满足，有利于工业化生产。
附图的简要说明
[0034]
图1为本发明的4-叔丁基环己基乙酸的核磁共振氢谱图。
详细方法
[0035]
下面通过实施例对本发明作进一步详细的说明。
[0036]
该方案的合成路线如下：
[0037][0038]
示例 1
[0039]
将50.00g(0.26mol)4-叔丁基苯乙酸溶解于250ml甲醇中，将溶液加入氢化釜中，向溶液中加入5.00g钯碳催化剂，盖紧盖子，确保固定牢固，然后用0.3mpa氮气置换3次，0.3mpa氢气置换2次，置换完毕后向釜内通入6mpa氢气，开动搅拌，过程中观察压力表的变化，当釜内压力低于4mpa时，补加氢气至6mpa，直至釜内压力基本稳定。 待釜内压力稳定后，停止搅拌，静置10分钟，打开排气阀抽真空釜内压力，用0.3mpa氮气置换2次，然后抽真空釜内压力，打开釜盖将釜内混合物过滤，真空脱溶，将滤液浓缩至100ml左右。
[0040]
将浓缩物在搅拌下缓慢倒入约250ml水中，有大量白色固体析出，继续搅拌0.5小时，过滤滤饼，滤饼在50℃下干燥约8小时至恒重，得白色固体50.93g，收率为98.8％。
[0041]
示例 2
[0042]
将50.00g(0.26mol)4-叔丁基苯乙酸溶解于250ml甲醇中，将溶液加入氢化釜中，向溶液中加入15.00g雷尼镍，盖紧盖子，确保固定牢固，然后用0.3mpa氮气置换3次，0.3mpa氢气置换2次，置换完毕后向釜内通入6mpa氢气，开动搅拌，过程中观察压力表的变化，当釜内压力低于4mpa时，补加氢气至6mpa，直至釜内压力基本稳定。 待釜内压力稳定后，停止搅拌，静置10分钟，打开排气阀将釜内压力抽真空，用0.3mpa氮气置换2次，然后抽真空将釜内压力打开釜盖将釜内混合物过滤，所得滤液真空脱溶，浓缩至约100ml。
[0043]
将浓缩物在搅拌下缓慢倒入约250ml水中，有大量白色固体析出，继续搅拌0.5小时，过滤滤饼，滤饼在50℃下干燥约8小时至恒重，得白色固体50.18g，收率为97.3％。
[0044]
与实施例1中的钯碳催化剂相比，采用雷尼镍作为催化剂所得产品收率相当，无明显差异，从两者成本考虑，优选采用雷尼镍作为催化剂。
[0045]
示例 3
[0046]
将50.00g(0.26mol)4-叔丁基苯乙酸溶解于250ml乙醇中，将溶液加入氢化釜中，向溶液中加入15.00g雷尼镍，盖紧盖子，确保固定牢固，然后用0.3mpa氮气置换3次，0.3mpa氢气置换2次，置换完毕后向釜内通入6mpa氢气，开动搅拌，过程中观察压力表的变化，当釜内压力低于4mpa时，补加氢气至6mpa，直至釜内压力基本稳定。 待釜内压力稳定后，停止搅拌，静置10分钟，打开排气阀将釜内压力抽真空，用0.3mpa氮气置换2次，然后抽真空将釜内压力打开釜盖将釜内混合物过滤，所得滤液真空脱溶，浓缩至约100ml。
[0047]
将浓缩物在搅拌下缓慢倒入约250ml水中，有大量白色固体析出，继续搅拌0.5小时，过滤滤饼，滤饼在50℃下干燥约8小时至恒重，得白色固体49.92g，收率为96.8％。
[0048]
与实施例2中以甲醇为溶剂相比，采用乙醇为催化剂所得产品收率相当，无明显差异，综合考虑两者成本，优选采用乙醇为催化剂。
[0049]
示例 4
[0050]
将50.00g(0.26mol)4-叔丁基苯乙酸溶于250ml乙醇中，加入氢化釜，
向溶液中加入15.00g(10％w/w)雷尼镍，盖紧盖子，确保固定牢固。然后0.3mpa氮气置换3次，0.3mpa氢气置换2次。置换完成后，向釜内通入6mpa氢气，开始搅拌。过程中观察压力表，当釜内压力低于4mpa时，加氢气至6mpa，直至釜内压力基本稳定。釜内压力稳定后，停止搅拌，静置10分钟，打开排气阀，抽真空釜内压力。0.3mpa氮气置换2次，然后抽真空釜内压力。打开釜盖，过滤釜内混合物，所得滤液真空脱溶浓缩至约100ml。
[0051]
将浓缩物在搅拌下缓慢倒入约500ml水中，有大量白色固体析出，继续搅拌0.5小时，过滤，滤饼在50℃下干燥约8小时至恒重，得白色固体50.44g，收率为97.8％。
[0052]
与实施例3相比，将水的用量增加为4-叔丁基苯甲酸的10倍(v/w)，所得产品收率相当，无明显差异。考虑到产生的废液量，后处理时优选水的用量为4-叔丁基苯甲酸的5倍(v/w)。
[0053]
示例 5
[0054]
将3.00kg(15.60mol)4-叔丁基苯乙酸溶解于14l甲醇中，将此溶液约5l泵入20l加氢釜中。加入0.30kg至1l甲醇，然后泵入加氢釜。泵入完毕后，迅速将剩余的4-叔丁基苯乙酸甲醇溶液泵入釜中，关闭阀门，然后依次用0.3mpa氮气置换3次、用0.3mpa氢气置换2次。置换完毕后，向釜内通入6mpa氢气，开动搅拌，过程中观察压力表的变化，当釜内压力低于4mpa时，补加氢气至6mpa，直至釜内压力基本稳定。 待釜内压力稳定后，停止搅拌，打开排气阀抽真空釜内压力，用0.3mpa氮气置换2次，再抽真空釜内压力。将釜内混合物放入压滤机过滤，所得滤液真空脱溶，浓缩至约6l。
[0055]
将浓缩物在搅拌下缓慢倒入约15升水中，有大量白色固体析出，继续搅拌0.5小时，将固体离心，在50℃下干燥约6小时至恒重，得白色固体3.04kg，收率为98.4％。
[0056]
综上所述，本发明提供的合成方法以4-叔丁基苯乙酸为原料，原料廉价易得，经过一步催化加氢反应即可得到目标产物，合成工艺高效简便，反应步骤短，生产成本低，产品收率高，产品纯度高，且不含对后续偶联反应有害的离子，对于后续布帕醌的合成具有明显的优势。整个生产过程中反应条件温和，安全环保，设备条件容易满足，有利于工业化生产。
[0057]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的创作构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些也视为本发明的保护范围。
1、本发明涉及医药中间体合成技术领域，特别涉及一种4-叔丁基环己基乙酸的合成方法。
背景技术：
2、泰勒虫病是寄生于牛、羊等野生动物的泰勒虫科泰勒虫属各种寄生虫引起的疾病的总称，其中以牛环状泰勒虫病最为常见。牛泰勒虫病是由环状泰勒虫引起的牛血液原虫病，流行范围广，发病率高，死亡率高。病原体经蜱传给牛后，寄生于牛的巨噬细胞、淋巴细胞和红细胞内，引起牛体表高热、贫血、消瘦、淋巴结肿大等症状，导致牛死亡。
3、布帕奎是目前治疗牛泰勒虫病非常有效的药物，它通过阻断病原体细胞内线粒体内膜上的细胞色素bc1复合物的Q循环，竞争性地抑制病原体的能量代谢和线粒体呼吸，从而导致线粒体内膜电位崩溃，最终导致寄生虫死亡。布帕奎的化学式如下：
[0004][0005]
目前全球布帕喹原料药主要产于印度，中国主要进口，现有的一种高效的布帕喹工业化生产方法，是通过如下反应式实现的：
[0006][0007]
4-叔丁基环己基乙酸作为合成布帕醌的两个主要原料之一，直接影响着布帕醌生产的成本、规模以及后续的推广应用。
[0008]
目前，4-叔丁基环己基乙酸主要采用以下方法合成：
[0009][0010]
该方法通过四步反应得到4-叔丁基环己酸，该方法的主要缺陷是：反应过程中会产生大量的含磷废水，对环保造成很大的压力；所得产物中往往含有微量的NaCl，氯化钠在随后的偶联反应中容易使催化剂Agno3失活；对照实验表明，在反应中加入0.05eq.NaCl即可完全阻止反应的发生。因此，该工艺对目标产物的纯化要求严格。
技术实现要素：
[0011]
为了解决上述方法存在的问题，本发明提供了一种高效、环境友好的合成工艺，其中原料廉价易得，通过一步催化加氢即可得到目标产品。
[0012]
本发明是通过如下技术方案实现的：
[0013]
一种4-叔丁基环己基乙酸的合成方法，将4-叔丁基苯乙酸溶解于溶剂中，加入催化剂，进行高压催化加氢反应，其化学反应式如下：
[0014][0015]
在某些实施例中，催化剂是雷尼镍或碳载钯。
[0016]
在某些实施例中，溶剂是甲醇或乙醇。
[0017]
在某些实施例中，催化剂的用量为4-叔丁基苯乙酸用量的5％至15％。
[0018]
在某些实施例中，溶剂的量与 4-叔丁基苯乙酸的量之比为 4 至 10:1 (v/w)。
[0019]
在某些实施例中，步骤如下：
[0020]
将4-叔丁基苯乙酸溶解于溶剂中，加入到加氢反应釜中，加入催化剂，依次用氮气、氢气置换反应釜内气体，置换完毕后向釜内通入氢气，搅拌，调节体系压力为4～8MPa进行反应。
[0021]
在某些实施例中，反应时间为12至20小时。
[0022]
在某些实施方案中，反应压力为6MPa。
[0023]
在某些实施例中，反应时间为16小时。
[0024]
在一些实施例中，反应结束后，将反应液过滤除去催化剂，脱溶浓缩，加水析出固体，离心，干燥，即得精制的4-叔丁基环己基乙酸。
[0025]
在某些实施例中，在过滤反应溶液以除去催化剂之前，还包括氮气置换步骤以排出高压釜中的压力。
[0026]
在某些实施例中，浓缩物的体积减少至原始体积的 1/5 至 1/2。
[0027]
在某些实施例中，浓缩物与水的体积比为1:2-10。
[0028]
在某些实施例中，干燥温度为40-60°C。
[0029]
在某些实施例中，干燥时间为4至8小时。
[0030]
本发明涉及的4-叔丁基环己基乙酸的合成方法具有以下优点：
[0031]
(1)本发明提供的合成方法以4-叔丁基苯乙酸为原料，原料廉价易得，可直接从市场上购买，经过一步催化加氢反应即可得到目标产物，合成工艺高效简单，反应步骤短，生产成本低。
[0032]
（2）本发明提供的4-叔丁基环己基乙酸的合成方法，产品收率高，产品纯度容易控制，将浓缩液加入水中析出固体即可达到质量要求，产品纯度高，且不含对后续偶联反应有害的离子，对后续布帕醌的合成具有明显的优势。
[0033]
（3）整个生产过程中反应条件温和、安全、环保，不涉及有毒、污染性的溶剂和试剂，不产生污染性的废气、废液、废渣，设备条件容易满足，有利于工业化生产。
附图的简要说明
[0034]
图1为本发明的4-叔丁基环己基乙酸的核磁共振氢谱图。
详细方法
[0035]
下面通过实施例对本发明作进一步详细的说明。
[0036]
该方案的合成路线如下：
[0037][0038]
示例 1
[0039]
将50.00g(0.26mol)4-叔丁基苯乙酸溶解于250ml甲醇中，将溶液加入氢化釜中，向溶液中加入5.00g钯碳催化剂，盖紧盖子，确保固定牢固，然后用0.3mpa氮气置换3次，0.3mpa氢气置换2次，置换完毕后向釜内通入6mpa氢气，开动搅拌，过程中观察压力表的变化，当釜内压力低于4mpa时，补加氢气至6mpa，直至釜内压力基本稳定。 待釜内压力稳定后，停止搅拌，静置10分钟，打开排气阀抽真空釜内压力，用0.3mpa氮气置换2次，然后抽真空釜内压力，打开釜盖将釜内混合物过滤，真空脱溶，将滤液浓缩至100ml左右。
[0040]
将浓缩物在搅拌下缓慢倒入约250ml水中，有大量白色固体析出，继续搅拌0.5小时，过滤滤饼，滤饼在50℃下干燥约8小时至恒重，得白色固体50.93g，收率为98.8％。
[0041]
示例 2
[0042]
将50.00g(0.26mol)4-叔丁基苯乙酸溶解于250ml甲醇中，将溶液加入氢化釜中，向溶液中加入15.00g雷尼镍，盖紧盖子，确保固定牢固，然后用0.3mpa氮气置换3次，0.3mpa氢气置换2次，置换完毕后向釜内通入6mpa氢气，开动搅拌，过程中观察压力表的变化，当釜内压力低于4mpa时，补加氢气至6mpa，直至釜内压力基本稳定。 待釜内压力稳定后，停止搅拌，静置10分钟，打开排气阀将釜内抽真空，用0.3mpa氮气置换2次，然后抽真空将釜内压力打开釜盖将釜内混合物过滤，所得滤液真空脱溶，浓缩至约100ml。
[0043]
将浓缩物在搅拌下缓慢倒入约250ml水中，有大量白色固体析出，继续搅拌0.5小时，过滤滤饼，滤饼在50℃下干燥约8小时至恒重，得白色固体50.18g，收率为97.3％。
[0044]
与实施例1中的钯碳催化剂相比，采用雷尼镍作为催化剂所得产品收率相当，无明显差异，从两者成本考虑，优选采用雷尼镍作为催化剂。
[0045]
示例 3
[0046]
将50.00g(0.26mol)4-叔丁基苯乙酸溶解于250ml乙醇中，将溶液加入氢化釜中，向溶液中加入15.00g雷尼镍，盖紧盖子，确保固定牢固，然后用0.3mpa氮气置换3次，0.3mpa氢气置换2次，置换完毕后向釜内通入6mpa氢气，开动搅拌，过程中观察压力表的变化，当釜内压力低于4mpa时，补加氢气至6mpa，直至釜内压力基本稳定。 待釜内压力稳定后，停止搅拌，静置10分钟，打开排气阀将釜内抽真空，用0.3mpa氮气置换2次，然后抽真空将釜内压力打开釜盖将釜内混合物过滤，所得滤液真空脱溶，浓缩至约100ml。
[0047]
将浓缩物在搅拌下缓慢倒入约250ml水中，有大量白色固体析出，继续搅拌0.5小时，过滤滤饼，滤饼在50℃下干燥约8小时至恒重，得白色固体49.92g，收率为96.8％。
[0048]
与实施例2中以甲醇为溶剂相比，采用乙醇为催化剂所得产品收率相当，差异不明显，综合考虑两者成本，优选采用乙醇为催化剂。
[0049]
示例 4
[0050]
将50.00g(0.26mol)4-叔丁基苯乙酸溶于250ml乙醇中，加入氢化釜，
向溶液中加入15.00g(10％w/w)雷尼镍，盖紧盖子，确保固定牢固。然后0.3mpa氮气置换3次，0.3mpa氢气置换2次。置换完成后，向釜内通入6mpa氢气，开始搅拌。过程中观察压力表，当釜内压力低于4mpa时，加氢气至6mpa，直至釜内压力基本稳定。釜内压力稳定后，停止搅拌，静置10分钟，打开排气阀，抽真空釜内压力。0.3mpa氮气置换2次，然后抽真空釜内压力。打开釜盖，过滤釜内混合物，所得滤液真空脱溶浓缩至约100ml。
[0051]
将浓缩物在搅拌下缓慢倒入约500ml水中，有大量白色固体析出，继续搅拌0.5小时，过滤，滤饼在50℃下干燥约8小时至恒重，得白色固体50.44g，收率为97.8％。
[0052]
与实施例3相比，将水的用量增加为4-叔丁基苯甲酸的10倍(v/w)，所得产品收率相当，无明显差异。考虑到产生的废液量，后处理时优选水的用量为4-叔丁基苯甲酸的5倍(v/w)。
[0053]
示例 5
[0054]
将3.00kg(15.60mol)4-叔丁基苯乙酸溶解于14l甲醇中，将此溶液约5l泵入20l加氢釜中。加入0.30kg至1l甲醇，然后泵入加氢釜。泵入完毕后，迅速将剩余的4-叔丁基苯乙酸甲醇溶液泵入釜中，关闭阀门，然后依次用0.3mpa氮气置换3次、用0.3mpa氢气置换2次。置换完毕后，向釜内通入6mpa氢气，开动搅拌，过程中观察压力表的变化，当釜内压力低于4mpa时，补加氢气至6mpa，直至釜内压力基本稳定。 待釜内压力稳定后，停止搅拌，打开排气阀抽真空釜内压力，用0.3mpa氮气置换2次，再抽真空釜内压力。将釜内混合物放入压滤机过滤，所得滤液真空脱溶，浓缩至约6l。
[0055]
将浓缩物在搅拌下缓慢倒入约15升水中，有大量白色固体析出，继续搅拌0.5小时，将固体离心，在50℃下干燥约6小时至恒重，得白色固体3.04kg，收率为98.4％。
[0056]
综上所述，本发明提供的合成方法以4-叔丁基苯乙酸为原料，原料廉价易得，经过一步催化加氢反应即可得到目标产物，合成工艺高效简便，反应步骤短，生产成本低，产品收率高，产品纯度高，且不含对后续偶联反应有害的离子，对于后续布帕醌的合成具有明显的优势。整个生产过程中反应条件温和，安全环保，设备条件容易满足，有利于工业化生产。
[0057]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的创作构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些也视为本发明的保护范围。
技术特点：
1.一种合成4-TERT叔丁基环己基乙酸的方法，其特征在于4-TERT叔丁基苯基乙酸溶解在溶剂中，添加了催化剂，高压催化的催化氢反应如下：car nick and car nick and car nick and 。是甲醇或乙醇3。根据权利要求2的方法，催化剂的量为4-叔丁基苯基乙酸的量的5％至15％，溶剂量与4-TERT-叔丁基苯基苯基酸的量为4至10：1（v/w）。 4.根据权利要求1的方法，特定的操作步骤是：在溶剂中溶解4-叔丁基苯基乙酸，将溶液添加到氢化水壶中，将催化剂添加到溶液中，将其替换为氮气和氢气，使氢气填充了氢气，将氢气填充为4次替换。 ，反应时间为12至20小时。 -乙酸。 8.根据权利要求7的综合方法，在过滤反应液体以去除催化剂之前，它还包括氮的替换步骤，以撤离水壶中的压力9.根据权利要求7的合成方法。干燥温度为40至60°C，干燥时间为4至8小时。
技术摘要
该发明披露了一种合成4-TERT叔丁基环己基乙酸的方法，将4-TERT叔丁基苯基乙酸溶解在溶剂中，添加了催化剂，因此，高压催化的催化氢是在溶解的溶液中添加了溶液，该反应是浓缩的。 used且干燥以获得精制的4-TERT叔丁基环己基乙酸。该发明提供的合成方法使用4-TERT叔丁基苯基乙酸作为原材料，原材料便宜且易于获取，并且可以通过一个步骤的催化剂及其生产，并且可以通过较高的速度来获得，并将其产生。不包含对后续耦合反应有害的离子，随后的的合成具有明显的优势。 反应条件在整个生产过程中是温和的，安全和环境保护易于满足设备的条件，并且有利于工业生产。
技术研发人员：Yang ，Kang ，Zhang ，Yang
受保护的技术用户： Yunpu制药新材料技术有限公司。
技术开发日：2021.12.30
技术发布日期：2022/4/5