Science重磅：镍催化酯的羰基化反应，TOF、TON突破记录！！

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全球每年生产数百万吨的乙酸、乙酸酐等乙酰衍生物，这些作为化学工业基石的乙酰衍生物随后被加工成酯、酰胺，最终得到高分子材料、药物和其他消费品。然而工业上乙酰化合物的生产大多采用均相贵金属催化剂，主要是铑、铱配合物。近期，美国北卡罗来纳大学教堂山分校的JM和美国伊士曼化学公司的M.利用地球上丰富的镍与咪唑衍生的卡宾或相应的盐络合，催化甲酯的羰基化反应，其TOF超过150 h-1，TON超过1600，与最先进的铑催化体系（TOF为7 h-1，TON为100）相比，效率大大提高（图1A）（图1B）。下载 Plus APP到手机，更便捷，更多好处。最初，作者选择在丙酸甲酯溶剂中甲醇与已知的NHC络合物(IPr)Ni(CO)3进行羰基化反应。其中，选择丙酸甲酯代替乙酸甲酯主要是为了保证产品分析的准确性。这主要是因为乙酸甲酯会水解生成乙酸，因此不会发生羰基化反应；而丙酸甲酯只有通过羰基化过程才会发生乙酰化反应。当作者将(IPr)Ni(CO)3和MeI在MeOH：(1:1)溶液、CO（50 bar）气氛、200oC条件下反应15小时后，即可生成乙酸甲酯和乙酸，总TON值为63（图1C）。

然而作者观察到反应过程中有大量溶剂损失，这可能是由于约 60% 的甲醇转化为副产物二甲醚所致。作者认为甲醇活化掩盖了催化剂的真实催化活性，随后从反应混合物中除去甲醇，将注意力转向甲酯的直接羰基化。当作者不使用溶剂仅使用丙酸甲酯作为底物时，观察到了优异的羰基化活性（图 1D）。在0.075 mmol (IPr)Ni(CO)3（IPr 为 1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-基亚甲基，催化剂载量 0.036 mol%）、7.5 mmol MeI 和 CO（50 bar）存在下，将 20 mL 加热至 200oC 反应 15 小时，可生成 13.0 mmol 乙酸酐、2.0 mmol 乙酸和 0.5 mmol 乙酸甲酯（图 1E），所有乙酰化产物总量为 218±19。最后，作者系统地考察了反应温度、CO 压力、MeI 浓度和 IPr 载量等参数，结果显示反应具有强烈的温度和 MeI 浓度依赖性以及对 CO 和 IPr 的非线性依赖性。当使用 (IPr)Ni(CO)3 和 1 当量游离 IPr = 603 时，活性提高了 3 倍。在这些反应中，酸酐的选择性在80%以上，市售试剂也可以很好地用于此反应，为有机金属配合物的合成和分离提供了便捷的路线（图1E）。

使用水合醋酸镍（Ni(OAc)2•4H2O）和两当量游离IPr，产率为685（25%产率）。当作者将催化剂Ni(OAc)2•4H2O的负载量降低至0.025 mmol，保持IPr用量不变时，产率可显著提高至1509（18%产率）。此外，以空气稳定的咪唑盐IPr•HCl为卡宾前体，产率为=755，产率为27%。接下来，作者探究了反应的可持续性，在线压力监测显示，当反应压力降至30 bar以下时，反应速度减慢。在45 h实验中，当反应器在15和30 h时重新加压，反应速度从32 h-1下降到22 h-1（图1G）。这种下降可能是由于丙酸甲酯和碘甲烷浓度的变化造成的。然而，即使在 45 小时后，催化剂仍然保持活性，并且在延长反应时间后乙酰化产物的产量大约翻倍至 40％（= 1100）（图 1E）。

（图片来源：）接下来，作者系统地将新开发的反应体系与传统的Ni/PPh3催化体系进行了对比。实验结果表明，咪唑基镍催化体系中的TON值、产率和TOF值均比膦-镍配位催化体系高出一个数量级，具有很大的优势（图1F）。接下来，作者利用工业相关的酯类化合物，在更大规模的反应装置中，以摩尔规模进行开发的镍催化羰基化反应。实验结果表明，这种转化可以不受氢气的影响，大大简化了反应装置，并且催化剂在实施过程中始终能够保持反应活性。此外，作者还将开发的方法与传统工业中使用的贵金属催化体系进行了对比。总体而言，在目前的条件下，咪唑/镍体系与铑催化体系具有相当的反应速率。接下来，作者对这种转化进行了初步的机理探索（图2）。作者认为该反应可能经过两条途径：（A）与咪唑衍生物配对的镍催化剂催化；（B）与咪唑配对的阴离子镍物种[Ni(CO)3I]离子催化。通过机理研究，作者得出结论，除了游离卡宾外，质子化或烷基化的咪唑基团也具有反应性，可催化羰基化反应。此外，机理研究表明：1）芳香族取代基是催化剂设计的关键；2）碘盐的加入对于催化过程而言并非必需；3）原位红外实验并未明显证据表明反应中形成了Ni(CO)4（2044 cm–1）或[Ni(CO)3I]–（1955 cm–1）（图2）（图3）。