合肥工业大学许华建/冯乙巳团队Org. Lett.：通过可见光与铜协同催化末端炔烃的1,2-双官能团化反应合成三取代烯烃
介绍
多取代烯烃是一类重要的功能分子，广泛存在于天然产物、生物活性分子和各种功能材料中。在过去的几十年里，许多经典的合成方法取得了巨大的进步，其中烯烃的反应和复分解最为广泛。尽管这些方法提供了多种实用的烯烃合成策略，但高立体选择性合成含有靶官能团的三取代烯烃仍然相对有限。近日，徐华健/冯一思团队在这一研究领域取得了新的进展，相关研究成果已发表在Org. Lett.（DOI： 10.1021/lett.）上。
前沿科研成果通过
可见光和铜协同催化末端炔烃的1,2-二官能团反应合成了三取代烯烃
通过炔烃的1,2-二官能团反应，在碳-碳三键上同时引入两个相邻的不同基团，是一种经济高效的多取代烯烃合成策略。因此，该领域出现了一系列光催化、电催化和金属催化的炔烃1,2-二官能团化反应（图1A）。同时，近年来，随着光化学与有机金属化学的有效结合，可见光和过渡金属协同催化炔烃也成为构建多取代烯烃的新兴合成策略（图1C）。2018年，徐教授课题组通过协同催化可见光和金对炔烃的磺酰化反应，高效构建了各种烯基砜（ACS Catal.2018,8， 8237-8243）。随后，Chu团队在可见光和镍的协同催化下实现了炔烃三种组分之间的选择性双碳官能团化反应，并迅速构建了一系列多取代烯烃化合物（Nat.2018,9, 4543）。2019年，课题组开发了可见光和镍共催化的炔烃磺酰化芳基化反应，获得了多种三取代烯烃（Nat. Catal.2019,2， 678-687）。然而，通过可见光和铜协同催化炔烃1,2-二官能团反应构建多取代烯烃的方法仍然很少报道。
受上述策略的启发，鉴于铜催化剂成本低、储量丰富，以及光诱导电子转移相结合的能力，作者推测可见光和铜的催化组合是否能为多取代烯烃的合成提供进一步的解决方案。基于此，本文报道了可见光和铜协同催化末端炔烃的实例，为合成多样化的三取代烯烃提供了有效的策略（图1D）。
图 1.炔烃的分子间1,2-二官能团化策略（图片来源：Org. Lett.）
氰烯基是一种常见的多取代烯烃，广泛存在于多种生物活性分子和功能材料中。2010年，我们小组报道了通过镍/刘易斯酸催化的内炔烃1,2-烷基氰化物合成一系列顺式立体选择性烯基氰化物（图1B）。然而，该反应仍然受到叔烷基氰化物不相容性和需要引入杂原子到烷基氰化物作为引导基团的限制。因此，作者尝试使用NHP酯作为富烷基源，TMSCN作为氰基源，并使用铜/光谐能催化策略实现1,2-烷基氰化物与各种叔烷基底物的相容性，而无需指导基团。
首先，以4-甲氧基苯乙炔1a、TMSCN和非人灵长类酯2a为模型底物，通过反应条件优化，确定以fac-Ir（ppy）3为光催化剂，以CuBr为金属催化剂，L3为配体，乙腈为溶剂的标准反应条件（图2）。在这些反应条件下，得到的链烯基氰化物分离收率为66%，具有优异的立体选择性（E：Z>95：5）。此外，对照实验表明，光、光催化剂和铜催化剂都是反应中必不可少的因素。
图 2.反应条件的优化（图片来源：Org. Lett.）。
在最佳反应条件下，作者首先研究了末端芳基炔烃和非人灵长类酯的底物适用性。如图3所示，该反应与多种邻位（3L）、间位（3M）、对位（3K）和多取代（3N，3O）芳基炔烃相容性较好，一系列末端芳基炔烃与电子供体（3c-3h）和吸电子（3i-3s）取代基可以得到三组分交联产物，产率良好至中等。此外，温和的反应条件与各种重要的官能团相容，如三氟甲氧基（3F）、氨基（3G）、甲氧基（3H）、氰基（3P）、三氟甲基（3Q）、醛（3R）和酯（3S）。除苯乙炔及其衍生物外，杂环（3t，3u）和稠合（3w，3x）芳基炔烃也可以顺利转化成相应的目标产品。此外，伯、仲和叔烷基取代的N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯也适用于标准条件下的该反应，收率中等至良好。同时，各种链烷基或环烷基取代的非人灵长类酯也可以成功地转化为相应的活氰烯基化合物。随后，作者利用X射线单晶衍射分析确定了氰烯基3aq的结构。值得注意的是，该策略还可以成功实现复杂分子结构（如天然产物和药物分子）的后期官能团修饰（3y，3ah，3ai）。
图 3.炔烃的 1,2-烷基氰化物的底物范围（图片来源：Org. Lett.）
接下来，作者尝试了其他二氧化硅基试剂来扩大催化系统的范围。在标准条件下，当使用取代的TMSCN参与反应时，也可以得到相应的（E）-烯基硫氰化物化合物。同样，具有各种取代基的芳基末端炔烃和烷基非人灵长类酯可以有效地进行1,2-烷基硫氰化反应，得到一系列烯基硫花青化物。此外，底物应用范围和官能团兼容性表现良好。
图 4.炔烃 1,2-烷基硫氰化反应的底物范围（图片来源：Org. Lett.）
随后，作者进一步验证了该方法的实用性和可修改性（图5）。首先，当将1,2-烷基氰化物转化放大到10 mmol（2a）时，仍可获得74%的氰烯基化合物（图5A）。其次，氰烯基3a和烯烃硫氰化物4a也可以转化为相应的官能团，分别得到含有酰胺基团和硫代三氟甲基的三取代烯烃（图5B、5C）。此外，连接到末端烯烃的非人灵长类酯也可以通过5-exo-trig环化与络合的三取代环戊烯7环化（图5D）。
图 5.合成应用和衍生化（图片来源：Org. Lett.）。
为了探索可能的反应机理，作者进行了一系列验证实验（图6）。首先，当在标准反应条件下加入TEMPO时，反应被完全抑制，HRMS8仅检测到TEMPO中加入烷基自由基的产物，表明该反应涉及自由基中间体（图6A）。在没有TMSCN的情况下，炔烃1a和NHP酯2a能够以11%的产率生成Z-烯烃9（图6B），表明该反应可能涉及烷基自由基添加到炔烃的步骤。此外，化合物9和10在标准条件下与TMSCN反应时未能获得相应的目标产物，这也排除了其作为中间体参与反应的可能性（图6C和6D）。当在该反应中使用CuCN作为铜催化剂和氰化物的来源时，获得了痕量的目标产物。联合对照实验结果表明，铜催化剂和TMSCN很可能在反应中生成中间体CuCN（图6E）。