硝基还原专题，搅拌溅起的泡泡颜色指示反应终点！

硝基还原专题，搅拌溅起的泡泡颜色指示反应终点！

硝基还原是有机合成中高频反应之一，一般来说，选择好方法是实验成功的一半，如果方法选择不正确，得到的各种副产物会让人很失望。

图 1. 硝基还原过程中可能产生的中间体和副产物

从机理上看，无论是催化加氢还是转移加氢（一大类，也是目前方法发展的主要方向），硝基还原都必须满足两点，一是还原剂，二是氢源。即使满足了这两点，反应也不一定会发生，可能需要加入一些催化剂。下面对常见的方法进行总结。

1. 催化还原法，如Pd/C、Rh/C、雷尼镍

一般溶剂为酒精或者四氢呋喃；常用的金属除了钯、铑、镍以外，还有Pt等贵金属，使用的量即为催化量（注意：有的同学计算当量是没有意义的，以市售的5%湿法钯碳为例，通常1g底物，0.05g这个含量的钯碳差不多，不管含量多少）；一般反应在室温下进行，不需要很高的氢气压力就能使反应完全；另外额外加入活性炭也会提高反应效率，可能是因为活性炭的比表面积很大，增加了接触面积。

一般实验室用Pd/C和Pd(OH)2进行催化加氢，后者活性更高，工厂为了控制成本用雷尼镍，而雷尼镍在使用时总会发生加热反应，相当危险！

该方法的缺点：对含有双键、三键的化合物不友好，而且还容易产生脱卤杂质，有时甚至会把呋喃环打开，如下：

图为前期团队成员的研究

2、负氢还原剂，如氢化铝锂、硼氢化钠+路易斯酸等。

氢化铝锂具有极强的还原性，一般可还原除双键和三键以外的所有键，适用于结构相对简单的底物。氢化铝锂通常在低温下加入，室温下反应，常用四氢呋喃、乙醚等作为溶剂。

例子：

将 （15.0 g，0.395 摩尔）和乙醚（500 mL）放入装有 的 5 升 3- 烧瓶中，加入 （20.0 g，0.084 摩尔） ，在 2 的乙醚溶液中反应约 4 小时，而 。当 为 时，反应 1 至 2 小时。在冰浴中，将 （20 g）和水（70 mL） 混合，用新鲜乙醚 反应 1 至 2 小时。将 （20 g）和水（70 mL） 混合，用新鲜乙醚 反应 2 至 3 小时。在冰浴中，反应 1 至 3 小时，得到 15.91 g（90% 收率） 固体，熔点 45°C。高温反应 。

虽然硼氢化钠的还原性要弱很多，但也有类似的尴尬。

在冰水浴下将硼（17.7 g）加入到（3.94 g，0.104 mol）的（150 mL）中。室温下，将（5.78 g，0.208 mol）加入到（80 mL）中。将（5.78 g，0.208 mol）加入到（80 mL）中。将（5M 酸和）加入到冰水中，并搅拌两小时。将层用乙醚和胺溶解，然后将（5M 酸和）加入到（80 mL）中。将层用水洗涤，干燥，得到纯油状物。

3.金属Zn或Fe加NH4Cl/CaCl2等还原体系

最常用的溶剂也是醇类或者四氢呋喃，有时也会加入一些水，但一般金属用量较大。金属元素还原硝基的机理是单电子转移过程，理论上该反应需要转移6个电子，所以理论上至少需要3eq的金属元素。

由于该体系中的反应接近中性体系，容易生成偶氮化合物，甚至全部变成偶氮化合物，影响后处理纯化，所以产率一般会降低。不过2010年有报道在过量铁粉作用下偶氮化合物可以重新转化为胺（DOI: 10.1055/s-0030-）。根据我在其他方法中的亲身实践，这个可能比较可靠，大家可以试一试。

4. 铁氧体还原系统

最古老最传统的反应体系，最经典也最累，通常是醇加水的反应体系，需要回流，有时也会加入醋酸，底物需要耐酸。

坏处也很明显，铁粉和盐酸的用量很大，所以在逐步淘汰，很多地方政府也不允许企业使用。2016年左右，油菜籽在工厂技改的时候，就碰到了很多这样的工序，后处理出来的铁泥味道很恶心，离心工序实在让人绝望。

然而，它在今天的实验室中仍然经常见到，例如下面显示的一锅还原和环化。

将这 3.5 克固体加入 23 毫升的 和 12 毫升的酸中，然后加入 3.32 克铁。加热 6 小时。使用助剂将固体加热，并在 下进行。将 60 毫升的乙基和 50 毫升的酸加入 中。将 50 克的 层加入 中，然后两次加入 50 克水，并在 下进行。比例为 4:1 至 1:1)，得到 0.94 克 1-(2,4-)-6--2-

5. 锌粉，AcOH/H2O体系。

乙酸是代替三价铁酸还原体系而存在的，这里乙酸既是溶剂，又是氢源，如果溶解性实在差，可以加点乙醇或者四氢呋喃，反应完成后直接萃取浓缩，调节pH，再萃取浓缩，结晶即可。

缺点是锌粉用量也很大，且易爆炸，且受管制，因此对规模化生产的要求相对严格。

6.还原金属氯化物及盐酸还原体系

常见的有二氯化锡、三氯化钛等，有时不需要另外加入盐酸，此方法不会还原双键，也不会去除卤素。

例子：

向 2-(6-乙基)-4-酮 (4.2 g, 20.3 mmol) 的 (20 ml, 2 HCl) 溶液中加入锡 (II) (22.9 g, 101 mmol)。在 0°C 下反应约 4 小时，然后升至室温。加入水 (aq) 直至 pH=7，然后用乙基 (3*) 溶解。用 MgSO4 干燥该层，并在 0°C 下反应 2h，得到 (3.4 g, 94%)。

此反应条件下的反应时间一般较长，后处理稍显麻烦，一般需加碱水洗涤（最好直接过滤产物），因此工业上报道较多，实验室研究中应用较少。

7. 亚硫酸盐还原

连二亚硫酸钠又称连二亚硫酸钠，是一种工业上易大量获得的无机盐，是硝基化合物还原最常用的方法之一，成本低廉，操作简单，易于被工业界接受。

一般是将底物溶解于溶剂中，再将保险粉溶解于水中并加入，然后加碱加热反应。后处理一般会产生大量絮状物，应先经硅藻土过滤，再加溶剂和水，对液体进行提取分离。

将 3-(p-)-7- (2.5 mmol) 和 (1.74 g, 10 mmol) 溶于 EtOH (100 mL) 中，加入 0.2 N 水性 NaH (100 mL, 20 mmol)。在 40°C 下反应 24 小时。室温下反应 70 mL。加入 、水 (2X25 mL) 后在 100°C 下真空干燥，产率为 65%。将 7- 溶于水/EtOH 中。

8. 水合肼还原系统

水合肼还原体系是我最喜欢的硝基还原方法。铁三角组合一般为2~3eq水合肼，催化量的三氯化铁（我一般用0.1%，也见过用钯等过渡金属做催化的报道，个人觉得太浪费），适量活性炭，溶剂如醇类、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯等均适宜。一般加热2小时即可反应完成，过滤浓缩即可得到纯品。

缺点是试剂控制，另外后处理过滤所用的滤饼中的活性炭，其性质类似钯炭，如果抽得太干会着火。

此部分内容可在以下位置找到：

9.三氯氢硅加叔胺还原体系

这种方法以前无聊试过一次，效果还行。2015 年米兰大学团队报道过。它适用性广，通用性强，能容忍很多官能团，尊重立体中心的立体化学完整性，不会脱卤。但它的缺点也很明显：需要超干溶剂、低温、长时间，后处理繁琐。

参考文献：Org. Lett. 2015, 17, 16, 3941–3943

在圆底烧瓶中，将硝基-（0.7 mmol）和胺（3.5 mmol）在 下干燥（5 mL） 。将 （2.5 mmol） 2 mL 干燥 分开，在 0 °C 下滴加到前 10 中。18 小时后，将 5 mL 滴加到 下，搅拌 30 分钟。用乙基 干燥粗品，在 下干燥，然后在 下干燥至。

10. 硼化合物的开发与还原的几个实例

它主要是利用硼作为缺电子中心，标准的脱氧剂，方法也差不多，由于小编没用过，这里就不评论了，分享一下就好。

参考文献：J. Org. Chem. 2022, 87, 2, 910–919

参考文献：Org. Chem. Front., 2021, 8, 4554-4559

参考文献：Org. Lett. 2019, 21, 24, 9812–9817

参考文献：Org. Lett. 2016, 18, 11, 2774–2776

11. 其他

硝基的还原方法实在太多了，其中近些年发展起来的还原方法有9,10-二氢蒽还原（参考Chem. Eur. J.1995, 1, 564）；1,4-二氢吡啶还原（参考Chem. Compd. 2002, 38, 560）；硫醇还原（参考Org. Lett.2010, 12, 2430）；骆驼蓬碱还原（参考J. Org. Chem.2014, 79, 9433）；2-吡啶苄醇还原（参考J. Org. Chem.2014, 67, 167）等等。虽然它们用的不多，而且当我们真正遇到硝基还原案例的时候，我们的脑子里也不会立刻想到它们，但它们却推动了这个领域的发展。

方法的分享就到此结束，这么多方法也告诉我们，真正遇到硝基还原问题的时候，选择也是很关键的，一定要思考，而不是想的简单就盲目应对，还要注意观察现象。

此外，一直注意到一个现象：

“如果硝基还原搅拌中心冒出的气泡在反应开始时是有颜色的，往往等到颜色消失（无色或白色）时，就表示反应已经完成！”

不知道你注意到了没有？