猫传染性腹膜炎：还是个迷？
1. 简介
1.1 结构
猫传染性腹膜炎 (FIP) 是由猫传染性腹膜炎病毒 (FIPV) 引起的致命疾病，该病毒是猫冠状病毒 (FCoV) 的一种生物型。
FCoV是有包膜的正链RNA病毒，含有两个非结构基因，分别编码复制酶1a和1b；四个结构基因，编码：S蛋白、包膜蛋白（E）、膜蛋白（M）、核衣壳蛋白（N）；以及五个辅助基因：3a、3b、3c、7a和7b。
图 1. FCoV 的结构和基因组
A：FCoV结构及编码蛋白：刺突（S）、膜蛋白（M）、包膜（E）和核衣壳（N）。B：FCoV单链正义RNA，长约29 kb，有11个ORF，编码7个非结构蛋白（复制酶蛋白1a和1b，辅助蛋白3a、3b、3c、7a、7b）；4个结构蛋白（S、M、E、N）。C：S基因。FCoV S基因由两个亚基组成：S1（受体结合结构域，RBD）和S2（融合结构域）。S1亚基分为两个功能结构域：N末端结构域（NTD）和C末端结构域（CTD）。S2亚基由一个融合肽（FP）、两个七肽重复序列（HR1和HR2）、一个跨膜结构域（TM）和一个膜内结构域（E）组成。两个 S 激活位点 S1/S2 和 S2' 用红色箭头和虚线表示。
1.2 生物型
FCoV有两种生物型：猫肠道冠状病毒（FECV）和猫传染性腹膜炎病毒（FIPV）。二者在抗原性和形态学上难以区分。前者致病性较低，引起轻微肠炎或隐性感染，后者毒性强且致命。FIP以体腔内积液（渗出型）和多器官肉芽肿性病变（非渗出型）为特征。FIPV被认为是FECV的突变型。
1.3 血清型
FCoV有两种血清型：I型和II型。FECV和FIPV均有这两种血清型。两种血清型均可在宿主细胞中发生基因突变，获得巨噬细胞趋向性改变，并引起猫传染性腹膜炎。
2.发病机制：
科学界对FIP的发病机制提出了以下理论假说：
2.1 内部突变理论
FECV 具有小肠顶端绒毛上皮的趋向性，主要在肠上皮细胞中复制。FIPV 可以感染单核细胞/巨噬细胞，并在这些细胞中充分复制并全身传播。
突变理论认为，FIPV是由FECV突变产生的，感染FECV的猫会陷入感染-恢复-再感染的循环。动物体内FECV突变会使病毒毒性增强、趋热带性增强，FIPV在动物间水平传播的可能性不大。从局部上皮细胞向单核细胞和巨噬细胞的转移被认为是FIPV毒力增强的重要原因。
S蛋白被认为是FCoV感染宿主细胞的主要调控因子，该蛋白具有受体结合域（RBD）与细胞受体连接，同时还具有融合肽（FP）在病毒进入细胞过程中诱导病毒与细胞膜的融合。
FCoV S基因突变与FECV-FIPV转变有关，特别是在编码S1/S2切割位点（仅存在于FCoV I型血清型病毒中）的区域。在等人的研究中，作者发现FECV的S1/S2序列很可能被弗林蛋白酶样蛋白酶切割，而FIPV具有突变的S1/S2序列，可能被其他蛋白酶激活。第二个S切割位点S2'（存在于两种FCoV血清型中）也参与FCoV的致病机制，但其与毒性和趋向性的关系尚不清楚。FCoV S2'切割位点具有特定的序列，该位点的突变可能导致蛋白酶激活要求发生变化，甚至可能改变病毒趋向性，从而导致FECV-FIPV转变。
3c 蛋白似乎对于肠道中的 FECV 复制至关重要，但对于全身性 FIPV 复制而言却是可有可无的，并且已被证明与 FCoV 毒力和趋向性的改变有关。
2.2 与病毒-宿主相互作用相关的免疫反应
FIPV 发病机制的一个重要特征是病毒细胞趋向性的转变。FIPV 是一种免疫介导疾病，可感染单核细胞/巨噬细胞并在这些细胞中完全复制，从而产生全身性扩散。FIPV 在单核细胞和巨噬细胞中复制可能是因为这些细胞在其表面不表达病毒抗原，从而通过体液免疫系统形成一种逃逸形式。
巨噬细胞是FIP病变内主要的炎症细胞，在化脓性肉芽肿病变中分离的巨噬细胞和积液中分离的单核细胞中均可检测到病毒抗原。另外，感染FIPV的巨噬细胞释放肿瘤坏死因子α(TNF-α)可导致CD4T细胞，尤其是CD8T细胞的凋亡。
病毒向性的改变是病毒与宿主细胞相互作用的结果；受体、辅助受体的存在与否、生化条件（即蛋白酶、离子、pH值），甚至不同细胞对FCoV的易感性，都可能对FIP的发生非常重要。
一种被称为抗体依赖性增强（ADE）的机制被公认为FCoV，特别是FIPV进入细胞的机制。该机制利用宿主的免疫反应，FIPV与抗FIPV抗体结合，利用细胞的Fc受体结合部分作为病毒进入的受体，使病毒感染单核细胞和巨噬细胞。
尽管人们为了解 FIP 的发病机制付出了很多努力，但仍然没有找到该疾病的明确答案。FIP 的病因可能是多方面的。
3.如何变异：
尽管引起FECV病毒突变的基因尚未完全确定，但目前的研究认为FCV向FIPV的突变很可能是由于编码S蛋白的基因和3c基因的突变所致。缺失或插入突变可能导致翻译过早终止或起始密码子的破坏，影响两种蛋白的正常表达。
[2]研究表明：
118例I型FIPV中95.8%的病例在S基因1058或1060密码子处发生错义突变，而183例FECV均未发生此类突变。1058和1060密码子处的非同义突变分别为蛋氨酸变为亮氨酸和丝氨酸变为丙氨酸。FIPV中3c基因突变率达60%～100%，大多数3c基因的阅读框（ORF）受到严重影响，导致3C基因部分或完全缺失，而FECV携带完整的3c基因。
在最近的一项研究发现，猫粪中约95%的FCoV具有完整的3c基因，而S基因在1058和1060密码子处没有突变。相反，所有胸腔积液样本中的FCoV都在S基因和/或3c基因中发生了突变。
因此，大多数FIPV野生株的高毒性和致死性可能与S基因、3c基因或两者的突变有关。
图2.FCV 3c基因序列示意图。
野生型：指编码237个氨基酸（AA）的序列，该序列存在于大多数猫肠道冠状病毒中。下面显示的每个序列都含有突变，与野生型序列相比，这些突变导致3C蛋白的丢失、缩短或加长。左侧的阿拉伯数字表示猫号。每个序列都显示为水平核苷酸序列（NT）和预测的氨基酸数（AA）。缺失用白色“△”和缺失核苷酸数表示。插入位置（INS）在插入位置显示，并显示插入的核苷酸数。星号（*）表示终止密码子。黑色表示序列中预期被翻译的部分。灰色指由于终止密码子过早出现而无法翻译的序列部分。
4.如何诊断：
目前尚无临床症状、血液检查或特异性实验室检查来诊断FIP。许多健康猫和患有FIP以外疾病的猫都携带FCoV抗体。如果没有其他FIP诊断指征，仅凭FCoV抗原或抗体阳性不能诊断FIP。体腔液中的病毒载量远高于血清/血浆中的病毒载量。由于血液中的病毒载量较低，不建议使用血清/血浆进行RT-PCR。FIP更权威的诊断是组织病理学或通过免疫荧光染色/免疫组织化学染色检测细胞内抗体。
FIP的诊断非常具有挑战性，所以伊克利康建议在诊断时要考虑猫的来源、病史、临床症状、抗体滴度等，并根据这些信息做出进一步的诊断，包括：常规检查、血液检查、影像学检查（胸部、腹部B超）、积液检查（胸水、腹水、利凡达试验）、抗体滴度测定、RT-PCR检测、免疫复合物检测、巨噬细胞免疫荧光染色等。
4.1 渗出性（湿性）FIP
患有渗透性FIP的猫会出现腹膜、胸腔和心包积液，并且可能会出现黄疸和虹膜变色。
诊断：FCoV血清学反应阳性，渗出液中总蛋白大于35g/L，白蛋白：球蛋白小于0.4（或至少小于0.8），AGP偏高（大于1500微克/毫升），细胞学检查应发现少量有核细胞，以中性粒细胞和巨噬细胞为主。利凡达试验应阳性。在渗出液中的巨噬细胞中检测到FCoV即可明确诊断。
4.2 非渗出性（干性）FIP
患有非浸润性 FIP 的猫表现出轻微症状、持续发烧、体重减轻、肾脏和肝脏等器官受到影响以及视力障碍，包括视网膜出血和外周血管炎。
诊断：FCoV 抗体滴度高、高球蛋白血症和白蛋白：球蛋白比低。AGP 高、淋巴细胞减少、血细胞比容低于 30%、无再生能力、可能为中性粒细胞。临床上，猫应该体重减轻，通常会出现眼部症状，如虹膜炎、视网膜血管收缩、角蛋白沉淀、水样或玻璃体闪光。
4.3 FIP诊断流程图（参考）
4.3.1 组织病理学检查
实验室通过组织病理学（图 3a-c）或组织病理学和免疫组织化学（IHC）染色（图 3d）确诊 FIP。经病理学证实后，FIP 的诊断基于不同组织中存在积液（图 3a）和/或黄色或白色病变或结节（图 3b），以及典型的组织学病变，包括浆细胞血管周围炎和化脓性炎症（图 3c）。
图3。a. 猫传染性腹膜炎的形态学和免疫组织化学诊断，具有典型的渗出液细胞学特征；b. 内脏器官（肝脏）的包膜下改变；c. 炎症和纤维蛋白坏死；d. 巨噬细胞对FcoV抗原的免疫反应。
幻灯片中包含大量病理图片，请根据个人接受程度谨慎向下滚动。
腹腔内可见大量腹水
肠道浆膜表面的点状纤维斑块为化脓性肉芽肿病变。
纤维蛋白浆膜炎和肺及纤维蛋白束的粘连
在非渗出性FIP中，在囊面和肾组织中可见肉芽肿性病变
4.3.2 李芬达测试
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