多重耐药和广泛耐药鲍曼不动杆菌感染治疗的药物选择

多重耐药和广泛耐药鲍曼不动杆菌感染治疗的药物选择

鲍曼不动杆菌（A.）是一类非发酵革兰氏阴性杆菌，也是我国重要的“超级细菌”。我国细菌耐药性监测数据显示[-]，多重耐药鲍曼不动杆菌（-A.，MDRAB）和广泛耐药鲍曼不动杆菌（drug-A.，XDRAB）总体临床分离率呈现总体趋势。上升趋势：MDRAB从2009年的44.4%上升到2012年的45%，XDRAB从2009年的17%上升到2015年的19.7%。过去十年来，针对多重耐药（MDR）的药物选择，广泛耐药耐药（耐药，XDR）和泛耐药（泛耐药，PDR）细菌感染已受到限制[-]。近年来，新的分子药物已获批上市，但针对MDRAB和XDRAB的靶向抗菌药物很少，且此类感染的选择性治疗仍然是一个未解决的问题。

1 鲍曼不动杆菌的流行状况及临床相关性

鲍曼不动杆菌经常引起下呼吸道、血液、皮肤和尿路感染，是美国呼吸机相关性肺炎最常见的原因之一[,-]。近年来，MDRAB和XDRAB已成为医院感染增加的重要原因，主要来自重症监护病房或烧伤病房。治疗不当引起的MDRAB感染死亡率可达25%~34%[]。因此，迫切需要采取有效措施，防止耐药细菌感染的广泛传播。

2 临床常用抗鲍曼不动杆菌感染药物

MDRAB和XDRAB感染的诊断和治疗存在许多问题。在提供最佳治疗效果的同时，还需要合理选择给药方案，尽量减少毒性，达到理想的治疗效果。

2.1 β-内酰胺类抗生素 2.1.1 β-内酰胺酶抑制剂

β-内酰胺酶抑制剂可保护β-内酰胺环免遭酶水解，例如克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦。新开发的阿维巴坦（MK-7655）和阿维巴坦（MK-7655）也是活性谱较广的β-内酰胺酶抑制剂，但其对B类碳青霉烯酶的效果不佳。舒巴坦是一种比较常规的β-内酰胺酶抑制剂，可以与氨苄西林、头孢哌酮配制成复方制剂。我国细菌耐药性监测数据显示，2015年鲍曼不动杆菌对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率为38.1%，略高于2014年的37.7%。研究表明，舒巴坦对呼吸道感染、尿路感染、治疗由 MDRAB 引起的菌血症和脑膜炎，对耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌 (-A., CRAB) 特别有效[ ]。在一项鲍曼不动杆菌引起的呼吸机相关性肺炎的研究中，14 名患者接受氨苄青霉素/舒巴坦治疗，63 名患者接受亚胺培南治疗。两组临床治疗效果相似。 （93%和83%），细菌清除率和病死率没有显着差异。 Doi 等人的一项研究。研究表明，28 名由 XDRAB 引起的呼吸机相关肺炎患者被随机接受氨苄青霉素/舒巴坦（9 g 舒巴坦/天）或粘菌素（270 mg CBA/天）治疗。临床有效率分别为76.8%和73.3%。尽管MDRAB对舒巴坦的敏感性有所降低，但通过合理增加剂量或以舒巴坦为主药仍可提高疗效。对于一般感染，舒巴坦常用剂量不超过4.0g/d；对于MDRAB和XDRAB感染，国外建议可以增加到6.0 g/d，甚至8.0 g/d[]。

2.1.2 碳青霉烯类

碳青霉烯类药物是广谱β-内酰胺类抗生素，广泛用于治疗医院获得性肺炎（-，HAP）、复杂性腹腔内感染（intra-，cIAI）和血流感染（BSI）等严重感染。曾被认为是治疗鲍曼不动杆菌感染最有效的药物。近年来，我国鲍曼不动杆菌对亚胺培南、美罗培南的耐药率不断增加[]。尽管碳青霉烯类药物仍被用于治疗MDRAB感染[]，但耐药菌株在全球范围内爆发，给感染的治疗和控制带来了很大困难。 Leu 等人的一项研究。研究表明，亚胺培南与多粘菌素B（B）联合使用时，当多粘菌素B的最低抑菌浓度为1 mg/L时，对亚胺培南耐药的鲍鱼对曼蒙不动杆菌的耐药率可达74.6%。研究发现，治疗MDRAB引起的菌血症时，碳青霉烯类药物联合舒巴坦具有协同作用，比单独使用碳青霉烯类药物联合阿米卡星和舒巴坦更有效。以碳青霉烯类药物为基础，与其他药物联合使用，对泛耐药鲍曼不动杆菌（pan drug-A.，PDRAB）感染也有一定疗效。一项研究随机入组了 48 名呼吸机相关性肺炎患者，并给予他们美罗培南、头孢哌酮/舒巴坦和米诺环素联合治疗 10 至 14 天。结果显示，48例患者的细菌清除率、临床有效率、治愈率分别为62.5%、75.0%、62.5%。因此，碳青霉烯类药物联合其他药物可能是治疗 MDRAB 或 PDRAB 感染的一种选择。

2.2 多粘菌素类抗生素

多粘菌素类抗生素于1947年从多粘类芽孢杆菌中获得，包括多粘菌素B和多粘菌素E()。多粘菌素E又称粘菌素，临床常用，主要通过与细菌外膜脂多糖相互作用发挥杀菌活性。 1958年进入临床，1970年因肾毒性和神经毒性而停产。然而，由于MDR和XDR菌株数量的不断增加，多粘菌素已被重新引入感染治疗方案中。 2015年我国细菌耐药性监测结果显示，鲍曼不动杆菌对多粘菌素B的敏感率为98.0%（9 313/9 503），表明多粘菌素B治疗临床分离的不动杆菌效果明显。对MDRAB引起的腹膜炎、尿路感染、导管相关感染也有较好的疗效。除静脉给药外，气雾剂给药更为有效[,]。对XDRAB所致肺炎患者的回顾性分析发现，静脉注射粘菌素后临床治愈率提高（69.2% vs. 54.8%，P=0.03）。此外，粘菌素可以预防囊性纤维化的继发感染。中国台湾的一项病例对照研究中，粘菌素雾化组出现了支气管痉挛的不良反应，表明使用粘菌素时应注意毒性反应，包括低白蛋白血症和肾毒性。一般来说，粘菌素治疗的剂量很难量化，因此经常使用粘菌素组合。土耳其的一项回顾性研究主要分析了XDRAB引起的血流感染的治疗结果，其中36例患者接受粘菌素单药治疗，214例患者接受粘菌素联合多种药物治疗（碳青霉烯类102例，舒巴坦69例，其他药物43例）例）。联合治疗组的院内死亡率显着低于单药治疗组（52.3% vs. 72.2%，P=0.03），细菌清除率也显着高于单药治疗组（79.9%）。 % 与 55.6%，P=0.001）。 。此外，达托霉素、万古霉素和多粘菌素也能协同发挥对抗鲍曼不动杆菌感染的抗菌作用。因此，多粘菌素已成为治疗MDRAB和XDRAB感染的可选药物。鉴于其不良反应，建议在抗感染治疗中采用以其为基础的联合用药方案。

2.3 替加环素()

替加环素是一类新型甘氨酰环素类抗菌药物，对大多数病原体具有较强的抗菌活性，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（-，MRSA）、耐万古霉素肠球菌（-，VRE）、产NDM-1金属酶的超级细菌等。体外实验表明替加环素对MDRAB和XDRAB具有良好的抗菌活性，但其临床疗效仍存在争议。一项回顾性研究显示，34例MDRAB感染患者替加环素治疗后的死亡率为41%，其中1例在治疗过程中出现耐药。 Shin等[]使用替加环素治疗27例MDRAB感染患者。虽然细菌清除率较高，但临床治愈率并不高。对于MDRAB感染，在以替加环素为基础的联合抗菌药物方案中，66.7%的患者治疗失败[]，这可能是由于患者体内替加环素的血药浓度较低所致。研究表明，外排泵的过度表达可导致对替加环素的耐药性。 Lee等[]和詹伟峰等[]的研究表明，替加环素与其他抗菌药物联合使用时，细菌清除率和临床治疗率较好。因此，对于严重感染或MDRAB或XDRAB引起的感染，仍需采用以替加环素为基础的联合治疗[，]。

2.4 四环素类抗生素 2.4.1 米诺环素

与四环素和强力霉素相比，米诺环素可以克服外排泵介导的耐药性，对革兰氏阳性菌和阴性菌具有更好的抗菌活性。近5年来，鲍曼不动杆菌对米诺环素的耐药率从35.4%上升至42.8%[]。美国2005年至2011年收集的MDRAB监测研究表明，72.1%的菌株对米诺环素敏感[]。英国的一项回顾性研究中，55例MDRAB引起的肺炎患者接受米诺环素治疗，其中3例患者接受米诺环素单药治疗，52例患者接受氨苄西林/舒巴坦和多尼培南治疗。或其他药物联合治疗。结果显示，米诺环素单药治疗组的细菌清除率较高（100% vs. 76.9%），临床治愈率也优于联合用药组。何霞等人的临床研究。 []包括 41 名 XDRAB 感染患者。一组21例，给予头孢哌酮/舒巴坦钠静脉滴注联合口服米诺环素；另一组 20 名患者接受亚米诺环素治疗。静脉滴注培南/西司他丁钠联合口服米诺环素。 14天后，两组患者的白细胞、C反应蛋白、降钙素原均低于治疗前（P＜0.05），细菌清除率和临床有效率均较高。显然，米诺环素单药治疗对MDRAB有一定疗效。但考虑到胃肠道和前庭系统的不良反应，建议以舒巴坦或含舒巴坦的复方制剂（头孢哌酮/舒巴坦）为基础。 ，联合米诺环素治疗MDRAB和XDRAB感染更为合理。

2.4.2

它是一种不受四环素外排泵和核糖体保护蛋白耐药性抑制的新型全合成四环素药物。与替加环素类似，它对产生超广谱 β-内酰胺酶（-β-，ESBL）的肠杆菌和 MDRAB 具有抗菌活性。对高耐药革兰氏阴性菌和大肠杆菌也有良好的活性，具有四环素外排泵活性，比替加环素更有效。这些特性使其成为治疗 MDRAB 引起的严重感染的潜在候选药物，但还需要进一步评估。

2.5 氨基糖苷类抗生素

氨基糖苷类药物通常与其他抗菌药物联合治疗敏感的鲍曼不动杆菌感染。普拉佐霉素（）是西索米星的新型半合成氨基糖苷衍生物，对MRSA和MDR革兰阴性菌有一定的抗菌作用，并能显着提高这些菌株对阿米卡星的耐药性。或者庆大霉素耐药现状[,]。普拉佐霉素对产头孢菌素酶和产 ESBL 的革兰氏阴性菌具有良好的抗菌活性。实验表明，普拉佐霉素与头孢吡肟、多尼培南、亚胺培南、哌拉西林/他唑巴坦联合应用对体外革兰氏阴性菌感染有协同作用[]，但对鲍曼氏菌感染无作用，对芽孢杆菌感染的作用仍需验证大量的临床研究。

2.6 其他 2.6.1 利福平()

利福平具有抑制细菌DNA转录和RNA合成的作用，可用于治疗肠球菌感染、结核病等。虽然由于耐药性的迅速出现，利福平不能单独使用，但已与其他药物联合使用，尤其是粘菌素，作为一种潜在的治疗选择。 - 等人的研究纳入了 210 名危及生命的 XDRAB 感染患者，并单独给予粘菌素或与利福平联合用药。结果显示，两组死亡率无差异（粘菌素组为42.9%，联合组为43.4%），但联合组的细菌清除率更高（44.8% vs. 60.6%，P =0.034)，肝功能障碍发生率较高(11.9% vs. 20.8%)。 Al-Shaer等人的研究中，单独给予粘菌素或与利福平联合治疗CRAB感染，并证实联合应用可以缩短灭菌时间并获得更高的细菌清除率。总之，以粘菌素联合利福平为基础的治疗方案对XDRAB的治疗是否有益，仍需要大量的体内和体外研究。由于利福平可引起肝毒性，目前不建议单独使用利福平来治疗鲍曼不动杆菌感染。

2.6.2 磷霉素()

磷霉素是一种抑制细菌细胞壁肽聚糖合成的抑制剂。抗菌谱广，毒副作用小。其抗生素交叉耐药性较小[，]，但单独使用时，对鲍曼不动杆菌感染基本无效[]。泰国一家医院的一项研究纳入了 94 名 CRAB 感染患者。一组给予粘菌素（每天5 mg/kg），另一组给予相同剂量的粘菌素和磷霉素（4 μg/12 h）联合使用。结果显示，联合组临床有效率较高（55.3% vs. 59.6%，P=0.835），细菌清除率也明显较高（81.2% vs. 100%，P=0.01）。然而，两组之间的死亡率没有差异。不同之处。体外研究表明，磷霉素与粘菌素合用，或磷霉素与舒巴坦合用，对CRAB具有协同抗菌作用[]；磷霉素和米诺环素对PDRAB具有协同或相加抗菌作用[]。当用于联合治疗时，较低剂量的磷霉素可提高细菌清除率。因此，以粘菌素或舒巴坦复方制剂联合磷霉素为主的治疗方案值得进一步研究。

2.6.3 新型抗菌肽

抗菌肽是抑制肽聚糖合成并具有生物活性的小分子多肽，包括万古霉素、替考拉宁和替拉万星。主要作用于细菌细胞的脂双层，使其透过细胞膜，然后直接作用于细胞内的靶标，使细胞内容物溢出细胞外而导致死亡。然而，抗菌肽不仅可以直接杀死细菌，还可以通过免疫调节发挥保护作用。例如，人类抗菌肽LL-37可以帮助人体预防细菌感染，并且对耐粘菌素的鲍曼不动杆菌也具有抗菌活性[-]。抗菌肽具有抗内毒素活性、平衡趋化活性和调节炎症反应[,]。希腊一家医院的研究表明，粘菌素和达托霉素联合治疗鲍曼不动杆菌感染时可以发挥协同作用。阿玛尼等人。将抗菌肽CM11与多种抗菌药物结合，测定其对抗MDR细菌的活性。研究结果表明，抗菌肽与其他抗菌药物联合使用，可以抑制或杀灭耐药菌，还可以减少抗菌药物的剂量。在治疗MDR细菌（包括CRAB和耐粘菌素鲍曼不动杆菌）引起的感染时，应注意保持抗菌肽的活性，同时降低其血清毒性。

2.6.4 中医药

中药制剂抗菌机制多样，不良反应少，抗菌作用具有多靶点作用。它们已成为解决细菌耐药性的有效途径之一。研究发现，黄芩中的活性成分去甲汉黄素对MDRAB具有一定的抗菌活性，最低抑菌浓度（MIC）为128 mg/L，最低杀菌浓度（MBC）为256 mg/L。吴献礼等[]研究了五味子和五味对60株XDRAB的体外抗菌作用。平均MBC值分别为63.54和58.85 mg/mL。王康春等研究表明赤芍颗粒可以逆转PDRAB耐药，MIC为64~128 μg/mL。郭鑫等. []通过一系列实验表明，榄仁水提取物可以抑制PDRAB的生长。对PDRAB感染的急性肺炎小鼠灌胃后，死亡率显着降低。

有些中药制剂不仅本身具有良好的抗菌活性，与抗菌药物合用还可增强后者的抗菌作用。在体外，热毒宁联合头孢哌酮钠/舒巴坦钠对XDRAB具有协同抗菌作用[]。马冬梅等. 【】研究表明，与单独使用双黄连和头孢哌酮/舒巴坦相比，后者的浓度明显降低。郑文和等[]临床上采用中药制剂与抗生素联合序贯治疗MDRAB感染所致肺炎。序贯组成功26例，失败4例。与对照组相比，序贯组症状明显改善并使用抗生素。剂量显着减少（P < 0.05）。结果证明抗生素联合序贯中药治疗MDRAB感染引起的肺炎具有一定的可行性。中药在抗感染治疗中的作用可能与提高患者的免疫力有关。

3 结论

对于MDRAB感染，可以使用舒巴坦、粘菌素、替加环素等抗菌药物的两药联合用药；对于XDRAB感染，经常使用两种药物组合甚至三种药物组合[]。常用的两药联合用药包括：以舒巴坦或含舒巴坦的复方制剂（头孢哌酮/舒巴坦）为基础，联合粘菌素、米诺环素（或多西环素）、碳青霉烯类抗生素的组合；以粘菌素为基础，联合舒巴坦或含舒巴坦的复方制剂，或碳青霉烯类抗生素的组合；以替加环素为基础，联合舒巴坦或含舒巴坦的复方制剂，粘菌素、碳青霉烯类抗生素、喹诺酮类抗生素的组合。在此基础上，中药本身不仅具有抗菌活性，与抗生素联合使用时，还可以减少抗生素的用量，避免耐药性的产生。抗生素联合中药治疗感染也成为新的研究方向。相信随着药物研究的不断深入，抗感染治疗将变得更加合理。