从专利角度看我国自主创新农药氟醚菌酰胺的研究现状

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氟苯甲酰胺化学名称为N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲基)-2,3,5,6-四氟-4-甲氧基苯甲酰胺，CAS号为-39-9。是山东中农联合生物科技有限公司与山东农业大学于2010年联合开发的新型氟苯甲酰胺类杀菌剂，属于琥珀酸脱氢酶抑制剂类。（SDHI类）杀菌剂，是我国具有自主知识产权的创新农药复配剂。 2012年经全国农药标准化技术委员会批准为中文通用名氟虫酰胺，并通过了国际标准化组织农药通用技术委员会审查后，确定了其英文通用名，其化学结构式为如下：

作为我国自主创制的农药，氟吡菌酰胺化合物的设计是以氟吡菌酰胺为先导化合物。根据刘长岭先生的“中间衍生法”，进行了一系列的构效关系研究，对苯环进行了结构修饰，得到了与杀菌谱较窄的氟吡菌胺相比，氟吡唑芬对多种细菌具有更高的防治效果。各种真菌病害。属广谱杀菌剂，可有效防治葡萄霜霉病、辣椒疫霉病、马铃薯病害。对晚疫病、水稻纹枯病、棉花立枯病等有良好的防治效果。

氟虫胺于2017年获得中华人民共和国农业农村部颁发的原药及相关制剂登记证。目前我国已获得农药登记的品种包括98%的原药（）和含量为50%的氟氟酰胺。水分散粒剂()、5%氟吡酰胺发烟剂()、40%氟吡芬·乙烯基混悬剂()、40%氟吡芬·六唑醇混悬剂()、30%吡唑氟微囊混悬剂()复方制剂的含量。

我国虽然是农药生产和出口大国，但大多数农药都是仿制药，拥有自主知识产权的农药数量很少，这也严重制约了我国农药行业的发展。氟虫酰胺作为我国自主创新农药的代表，研究其专利布局策略，分析其专利保护状况，为国内农药领域相关企业提供参考，对我国农药行业的发展具有重要的现实意义。

专利申请概况

由于氟虫酰胺具有突出的广谱杀菌活性，原研化合物问世后，该品种引起了原研单位等多家农药企业和科研机构的关注。截至2022年11月，中国专利数据库中，权利要求中涉及氟虫酰胺的专利申请共有82件，附有申请年份及主申请人分布情况（图1、图2）。

图1 氟氟酰胺专利申请量年份分布

氟虫酰胺的第一个专利申请出现在2010年，但2011年还没有相关申请。这可能是因为该物质刚刚开发出来，原研公司还处于研究其性质和应用前景的探索阶段。物质。因此，该物质的专利布局十分谨慎，在第一个涉及该化合物的专利申请公布之前，其他公司和科研机构无法了解该物质及其性质。

从2012年开始，申请数量逐渐增加，2013年达到12件。这期间的专利申请主要来自原研公司和张同个人申请（后改为陕西美邦药业）。专利申请的主题主要集中在化合物组合物方面。

此后，涉及氟虫酰胺的专利申请量一直保持稳定增长，2016年和2017年超过10件，2015年和2018年超过5件。2021年和2022年数据略低，可能是由于发明专利披露滞后所致应用程序。尤其是2016年，专利申请数量达到单年最高数量，为22件，涉及多家农药企业的申请人。考虑到氟虫酰胺在2017年就获得了多个原药及相关制剂的正式注册证，可以看出，在获得正式注册证之前，不少农药企业就已经提前开始了氟虫胺相关技术的专利布局。

图2 氟苯甲酰胺专利申请主要申请人分布

从氟虫酰胺专利申请数量的主要申请人可以看出，原研公司山东中农联合生物科技有限公司及其关联企业共有14件专利申请，排名第二，其专利申请包括化合物、制剂从方法、灭菌用途、化合物成分，对氟虫酰胺进行了全面、多层次的专利布局，足以说明原研公司对这个品种的高度重视。

南京华洲药业有限公司申请数量最多，达到16个。排名第三的申请是张同的个人申请（与陕西美邦药业相关），包括排名4至6的申请人。主题主要集中在该化合物氟苯磺酰胺的组合物。可见，除原研公司外，其他申请人也在不断尝试从外围拓展氟唑草胺相关的专利布局，希望发现效果更好的化合物组合物。，抢占该品种更多的市场价值。国内外知名农药企业中化农药、先正达也参与了氟虫胺相关的专利布局。可见，该品种以其优异的效果和潜在的市场前景成功引起了国内外同行的关注。

化合物专利

氟苯甲酰胺化合物专利申请，由申请人唐剑锋等人（后变更为山东联合农药工业有限公司，为山东中农联合生物科技有限公司的控股公司）于2010年9月7日提交。。该申请于2012年8月22日获得授权，专利号为ZL2.5。氟吡菌酰胺是在氟吡菌酰胺的基础上改进中间体衍生化方法得到的。该专利申请要求保护具有通用结构的四氟苯氧基烟胺化合物，其中苯氧基与9个特定烷基或氟取代的烷基连接。由于一般结构中只有一个变量，因此权利要求实际上声称保护 9 种特定化合物。当连接的烷基为甲基时，为氟虫酰胺化合物。总体结构如下：

说明书记载，该通式化合物由于结构中含有氟原子，具有独特的模拟效应、位阻效应、电子效应和穿透效应，使得富含氟原子的化合物具有良好的杀菌效果、较高的治疗活性，和抗风险能力。农业成本高、持久且低。给出了9种具体化合物的制备实施例，并以N-[3-(二甲氨基丙基)氨基]甲酸丙酯测试了9种具体化合物对霜霉病的杀菌效果，其中氟霉酰胺对霜霉病的杀菌效果从处理前病叶的81.5%到处理后病叶的15.6%。基于说明书为要求保护的范围提供了充分的证据，且通式化合物的改进点非常明确、具体，授权专利的范围与要求的保护范围基本相同。

国内对氟氟芬酸的杀菌效果进行了更深入的研究。据测定，氟氟酰胺对12种重要农作物病原菌的EC50均<5μg/mL，其中对水稻纹枯病、棉花茄病、番茄灰霉病的EC50均<1μg/mL，杀菌毒力为最高的。对苹果炭疽病、番茄叶霉病、苹果癣菌的EC50为1.051~1.276 μg/mL。对病原菌、草莓枯萎病、黄瓜黄单胞菌、稻瘟病菌的EC50为2.392~4.566μg/mL，也高于常用药剂的毒力。

制剂专利

涉及氟苯甲酰胺类化合物制备的专利申请共有三项，申请时间为2010年9月7日、2013年8月7日、2022年6月15日。这三项专利申请的申请人均包括山东联合农药工业有限公司。 .、第三项专利申请是与山东省农药检测院合作申请。

可见，山东联合农药工业有限公司在氟虫酰胺制备方法领域拥有绝对的控制力。该方法由四氟苯氧基羧酸直接与2-甲氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶反应制备氟苯酰胺类化合物。权利要求对具体反应条件如进料比、反应温度和反应时间范围进行了限制，最终该制备方法获得授权保护。

本发明公开了两种氟苯甲酰胺的制备方法。一种方法是先用五氟苯甲酸与二氯亚砜反应得到五氟苯甲酰氯，再与2-甲氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶反应得到相应结构的五氟酰胺，最后醚化得到氟苯酰胺与甲醇钠反应。另一种方法是四氟苯氧基羧酸先与二氯亚砜反应得到相应的酰基氯。，然后与2-甲氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶反应，得到氟吡酰胺。

上述方法虽然在专利中公开，但不受权利要求保护。这是上述两种制备方法公开10年后的制备方法专利。该方法采用四氟苯氧基甲酸先与固体光气反应得到相应的酰氯，然后与2-甲氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶直接反应制备氟虫酰胺类化合物。该方法采用固体光气代替以前的氯化亚砜，不会产生氯化氢和二氧化硫的混合气体，而只产生氯化氢，而氯化氢回收后制成30%盐酸，从而减轻了环境保护的压力。

除专利文献公开的制备方法外，非专利文献中也报道了氟苯甲酰胺的合成方法。该方法先用五氟苯甲酸与二氯亚砜反应得到五氟苯甲酰氯，然后与2-甲氨基-5-三氟甲基吡啶反应得到相应结构的五氟酰胺，再与氯气反应得到五氟酰胺，其中吡啶被氯取代。最后与甲醇钠进行醚化反应，得到氟代醚。杆菌酰胺。该方法进一步拓展了氟苯甲酰胺的制备路线。

组合物专利

在农药领域，从技术角度来看，单一农药对病原菌的杀灭效果存在一定的局限性。特别是使用一段时间后，病原体的抵抗力不断增强。因此，在农药领域，一般都是开发新药或者使用化合物。使用杀虫剂来达到预期的效果。这两种方法都是常用的延缓耐药性，可以起到很好的杀菌效果。但新药的开发成本高、周期长，因此采用不同活性成分复配的方式。联合用药是延缓耐药性、扩大作用范围的有效手段。此外，从专利保护的角度来看，组合物专利作为核心化合物专利的必要外围专利，对于核心化合物专利的多层次保护以及化合物专利权的合理延伸发挥着重要作用，同时，在后续的市场开拓和应用中，在专利侵权赔偿方面，组合物专利对于专利权人寻求更大的转化利益也具有重要价值。

表1 原研究申请人的化合物组合物专利申请

氟虫酰胺原研公司在化合物组合物方面做了大量工作，并申请了多项专利保护（表1）。

从上表可以看出，原研企业的复合专利保护策略正在逐步分层实施。复配组合物由二元复配组合延伸至三元复配组合()，并与本领域已知的农药组合。延伸至与本领域新开发的农药化合物，特别是原研公司自主开发的新农药化合物的组合。

此外，原研公司还针对该专利申请提交了PCT国际专利申请（），随后进入印度并获得授权。这说明原研公司具有一定的国际视野，瞄准了印度这个农药使用的主要海外市场。氟苯甲酰胺出海的前期基础工作已经完成。

除原研企业外，其他研发单位也提交了大量涉及氟虫酰胺化合物组合物的专利申请。

南京华洲药业有限公司已申请多项氟苯氯芬二元复方组合物专利，包括氟苯氯芬与三唑酮、三唑酮、依泊康唑、丙环唑、四康唑。、噻菌灵、烯酰吗啉、丁香菌酯、乙基吡咯菌酯磺酸盐、克菌丹、苯氧菌酯、咯菌腈、草霜灵、硫菌酯、芬佐芬、三唑醇、戊唑醇化合物。

张通申请了氟菌素与氰虫唑、三唑、醋酸酯、甲氧基丙烯酸酯、霜脲氰、甲霜灵、多霉素、噻呋酰胺、戊菌唑的联合用药。二元复合专利，并采取分案申请策略，基于一项母申请获得多项专利申请。海利尔药业集团股份有限公司还申请了多项氟吡胺二元化合物专利，包括与噻菌灵、氟吗啡、茚肟宾、铜喹啉、二氰基蒽醌的二元化合物专利。化合物。

目前三元化合物专利申请不多，涉及氟虫苯胺+恶霉素+大蒜油的复配，以及芽孢杆菌C27+氟氟芬酸+嘧啶酚磺酸的复配。涉及氟氟苯醚+唑菌胺酯+灵芝多糖的复配，涉及氟氟苯醚+唑菌胺酯+灵芝多糖的复配，涉及氟氟苯醚+唑菌胺酯+噻虫嗪的复配。通过三者的联合应用，上述技术提高了杀菌毒力，在延缓耐药性、减少用量、发挥协同作用等方面具有一定的优势。

值得注意的是，行业领先农药研发公司拜耳提交的申请、沉阳中化提交的申请、先正达提交的申请均将各自公司开发的新农药化合物与氟苯甲酰胺结合。此次布局也体现了我国自主创新农药氟苯甲酰胺在国内外农药领域取得了不可忽视的地位。

制备方法中间体延伸专利

目前氟氟虫胺原药价格较高，一定程度上制约了该品种的广泛推广。因此，不断优化氟氟虫胺制备方法的全工艺流程更为重要。从以往氟苯酰胺的制备方法分析可以看出，制备氟苯酰胺的关键原料是五氟苯甲酸和2-甲氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶或2-甲氨基-5-三氟甲基吡啶。

通常，五氟苯甲酸可以直接从市场上获得，2-甲氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶或2-甲氨基-5-三氟甲基吡啶是氟代醚。细菌苷产品价格的关键中间体。为了更好地促进氟虫酰胺的广泛应用，现将这两个关键中间体的专利制备方法总结如下。

对于2-甲氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，公开了2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶在相转移催化剂条件下与氰化物源反应形成2-氰化物。碱-3-氯-5-三氟甲基吡啶，然后在钯、铂、钌、镍、钴金属催化下，在醇溶剂中发生加氢反应，得到2-甲氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶。

在上述专利的基础上，对乙酸加氢反应进行了改进，采用雷尼镍作为催化剂。该方法更适合工业规模化。公开了二苯甲酮甘氨酸亚胺乙酯、N-二苯基亚甲基-2-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶)甘氨酸乙酯和2-(2-氨甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶)的制备方法来自3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)甘氨酸乙酯。

本发明公开了一种2-取代吡啶衍生物先与硝基烷反应得到2-硝基甲基吡啶衍生物，然后催化氢化得到2-氨甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法。能有效减少脱卤产物的形成。

上述四项专利申请的申请人均为拜耳公司。随后的专利申请和工艺路线的改进降低了生产成本，同时提高了产品质量。

工艺路线得到了改进。在第一步中，硝基甲烷既用作溶剂又用作反应物。第二步，反应在离子液体中进行。进一步优化反应工艺，进一步解决安全隐患。

优化产物中氰基还原步骤的还原条件以避免加压反应。拜耳还进一步优化了产物中氰基还原的反应过程。

进一步优化的还原工艺减少了杂质的产生，降低了对设备的要求。公开了由3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶甲醇与三溴化磷反应制备溴化产物中间体，再与六亚甲基四胺反应得到2-甲氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，该方法避免了催化加氢反应，减少了昂贵催化剂的使用。

可以看出，除了上述拜耳的四项基础合成专利申请外，后续的专利申请大部分都是对上述基础专利的工艺改进和优化。对于2-甲氨基-5-三氟甲基吡啶，2-甲氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶之间的唯一区别是吡啶环上的取代基。除了上述制备2-甲氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶时可以参考的专利技术外，专利文献中比较有参考意义的是和，它们是用于还原THF中的2-氰基-5-三氟甲基。甲基吡啶。

灵感与建议

通过对我国自主创新农药品种氟苯甲酰胺的中国专利申请进行技术分析，全面呈现该品种专利技术的发展脉络和专利布局。

原研公司对该品种进行了深入研发，并对核心化合物、制备方法和化合物成分进行了相关专利保护。个人申请还向其他国家提交了PCT国际专利申请，以保护和捍卫专利申请。意识非常强。这一系列专利申请形成了完整的专利链，对氟哌酰胺品种形成多层次的专利保护，不仅延长了该品种的生命周期，也为原研公司赢得了更多的市场份额。为效率和商业利益提供有力保障。

除原研企业外，其他创新主体也从农药复配的角度申请了多项涉及氟虫酰胺的专利申请，以争夺该品种的杀菌剂市场。这种参与丰富了该品种的保护层次，也体现了创新主体对该品种研发的高度热情。通过多个创新主体对多项专利的逐步保护，我国自主创新农药品种氟虫酰胺不断朝着更实用、更利于推广的方向发展。

对于自主创新农药品种的知识产权保护及策略，结合氟苯甲酰胺品种，笔者从专利保护的角度提出以下建议：

对于原创研究企业来说，为了更充分地保护研究成果、延长生命周期，在基础化合物的早期专利保护中，应尽可能采用马库什式化合物的保护形式，通过多种方式对多种化合物进行保护。逐步限制。权利范围的保护；制备方法以化学反应路线的形式进行保护，反应条件的细节通过多项从属权利要求限定。作为核心专利的必要补充，后期专利申请可以更多地关注原研化合物的结构改进、农药组合物的剂型、化合物的制备方法及其重要合成中间体的研发。关注国内外农药新品种，尝试将自主研发农药与这些农药新品种相结合，进一步拓宽自主研发农药的应用场景。上述视角可以使自主研发农药的专利保护制度更加立体、严格，有效减少其他竞争对象的进入。

对于其他创新主体来说，如果想要参与某个创新农药品种的市场竞争，需要了解该品种的专利布局，然后积极在原研企业没有的领域进行研发。尚未进行专利布局，并申请专利，较容易涉足该领域的方面包括农药组合物剂型和复方组合物。

综上所述，相信随着我国创新能力的不断增强，我国将研发出更多具有自主知识产权的农药新品种，逐步成为农药强国。同时，随着知识产权保护水平的不断提高，专利也将变得更加独立。创新农药保驾护航，不断推动中国农药工业走向国际市场，加入全球竞争行列。

近十年来，含氟农药以其高活性、低毒、环境友好、应用前景好、附加值高等特点，成为世界农药的重点发展方向之一。随着含氟农药行业的发展，含氟中间体作为含氟农药的合成原料，逐渐展现出巨大的增长潜力，成为各科研院所和企业的重点研究方向。含氟中间体产业链日益成为影响下游含氟农药供应链安全、成本和稳定的关键因素。

含氟中间体按结构可分为三类：含氟脂肪族化合物、含氟芳香族化合物、含氟杂环化合物。其中，含氟脂肪族物种占28%。下游农药品种包括溴戊二烯、氟噻草胺、氟苯酰亚胺、溴氟虫酰胺、氟芬酸、联芬酸、氟虫酸等。热化合物，例如胺和苯并唑。含氟脂肪族中间体的合成技术壁垒高且危险。想要独立支持上游含氟脂肪族中间体的农药企业往往望而却步。这也是中间体企业向下游发展含氟农药的技术瓶颈。