镍催化新发现：可逆功能团复分解反应
芳基腈和芳基硫醚广泛存在于生物活性分子中，例如药物分子、香料、农用化学品等。此外，这两个功能基团还可作为导向基团辅助芳烃的功能化反应，二者可以起到互补的作用。例如，氰基为吸电子取代基，使芳烃的亲电取代反应发生在间位；而硫醚为电中性取代基，反应通常发生在对位。此外，它们也是良好的反应前体，例如，氰基可以转化为羧酸、酮和胺，硫醚可以进一步衍生化为其他含硫化合物（图1A）。 然而，传统的合成芳基腈和芳基硫醚的方法是从芳基卤化物和氰化物/硫醇开始（图1B），但由于氰化物和硫醇的毒性较大且不易储存，研究人员开始寻找新的反应源，如甲基腈、丁腈、苄基芳基硫醚等（图1C）。虽然这些方法更加安全实用，但是产物与原料之间的转化是不可逆的，也就是说它们仍然没有摆脱传统交叉偶联反应的束缚。
2018年，瑞士联邦理工学院Bill教授课题组（点击这里查看简介）报道了酰氯与芳基碘化物的可逆复分解反应（Nat. Chem., 2018, 10, 1016−1022）。在此基础上，作者们想知道能否开发出一种高效实用的催化体系，实现不同类型的功能基团（如氰基和硫醚）的复分解反应？近日，他们开发了Ni(COD)2/dcype催化体系，实现了芳香腈和芳香硫醚中氰基与硫醚基团的复分解反应（图1D）。该反应不需要引入酸或碱，也不需要使用氰化物和硫醇，底物普适性好，且具有可逆性，可以有效控制反应平衡移动的方向。相关结果发表在J. Am. Chem. Soc.上。
作者首先分析了该反应面临的两个挑战，一是该反应需要在同一催化体系中实现两种不同底物的可逆氧化加成；二是功能基团相互转移的过程必须符合动力学要求。鉴于已有报道显示金属镍物种可以活化C-CN键和C-SR键，作者以Ni(COD)2为预催化剂，4-甲基苯甲腈和苯甲醚为反应底物，筛选了一系列配体，最终发现当以1,2-双(二环己基膦)-乙烷(dcype)为配体时，可以在反应中监测到痕量的4-甲基苯甲腈和苯甲腈。 经过一系列筛选，作者确定最有效的反应条件为：10 mol % Ni(COD)2、15 mol %二聚体、以邻二甲苯为溶剂，在140 ℃下反应24 h，反应能达到平衡(即正向和逆向产物分布相同)。
图1. 本文的研究背景和工作。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
在最佳条件下，作者考察了不同的氰基供体，试图找到最合适的条件促使这个可逆的、热力学控制的反应平衡向产物（Ar−CN）移动，认为电荷的不匹配是该反应的潜在驱动力。对于中性且富电子的芳硫醚，2当量的4-氰基苯甲酸甲酯（）足以高产率地完成目标转化；而对于电子不足的芳硫醚，该反应使用2当量的1,4-二氰基苯（）。在此基础上，作者考察了底物的普适性（图2），结果显示一系列苯甲醚衍生物可以很好地完成该反应。例如中性且富电子的底物（3a-3i）可以得到良好至优异的产率（56-94%）的产物。 尤其是含有香茅醇结构片段的醚类也能以 76% 的产率得到产物 (3j)，尽管底物中含有的烯基可能会通过配位使催化剂失活。邻位取代的芳基硫化物也与该反应兼容，分别以 56% 和 85% 的产率得到产物 (3k, 3l)。随后，作者改用 1,4-二氰基苯 ()，并研究了缺电子的茴香基硫化物底物的反应性。结果表明，该反应可以很好地耐受各种吸电子基团，例如氟原子 (3m)、酰胺 (3n)、酮 (3o)、酯 (3p) 和砜 (3q)。 双环化合物（如2-萘甲基硫醚（3r）和1-萘甲基硫醚（3s））可以顺利参与反应，产率分别为88%和37%。此外，作者还研究了该反应与其他常见功能团的兼容性，如缩醛（3t）、苄基保护的酰胺（3u）、乙烯基（3v）、频哪醇硼酸酯（3w）、邻苯二甲酰亚胺保护的胺（3x）和各种杂环化合物（3y-3ag），获得了中等至优异的产率（40-95%）。 最后作者选取了几个市售的分子,利用该方法对它们进行后衍生,发现它们都具有良好的反应活性,包括光引发剂MMMP(3ah)、治疗睡眠障碍的赛诺菲(3ai)、COX-2抑制剂西乐葆(3aj)、硫利达嗪(3ak)、治疗乳腺癌的来曲唑(3al)、δ-生育酚(3am)。
图 2. 底物研究 1。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
接下来作者开始研究上述反应的逆反应，即由芳香腈转化为芳香硫醚（图3）。他们发现4-甲氧基苯甲醚（）和4-吗啉代苯甲醚（）都是合适的甲硫基供体。这是因为两者都是富电子基团，因此在热力学上倾向于给出甲硫基。值得注意的是，该逆反应还具有良好的官能团耐受性。例如烷基（4a）、三氟甲基（4b）、二氟（4c）、砜（4d）、酰胺（4e）、酮（4f）、酯（4g）和氰基（4h）取代的苯甲醚和杂芳硫醚（4i-4l）均可以低至定量的产率（26-99％）给出目标产物。此外，薄荷醇（4n）、氟化片段（4p）、脯氨酸（4q）和胆固醇（4r）衍生物都是可行的反应底物。 值得一提的是，具有烷基腈结构的苯甲腈底物（4o）也能很好地完成反应，这表明如果体系中不存在Lewis酸，烷基腈中的C-CN键将不会被金属镍活化。随后作者对烷基硫醚的底物范围进行了研究，结果表明当将甲硫基上的甲基替换为乙基（4s）、烷基腈（4t）、烷基三氟甲基（4u）和氮杂环丁烷（4v）时，都可以以中等到优异的产率（41-96%）得到新的芳香硫醚化合物。最后作者还选取了一些市售的分子及其衍生物，测试了它们的反应性，例如该反应可以以良好的产率（62-95%）得到丙磺舒（4w）和法曲唑（4x）衍生物以及光引发剂NMPP（4y）。
图 3. 底物研究 2。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
为了证明该方法的实用性，作者进行了多项相关的合成应用研究。联芳烃底物（5a）由氰基取代的吸电子吡啶环和甲氧基取代的富电子茴香硫醚环组成。作者首先在最佳条件下测试了底物的反应性，结果表明，除起始原料外，还得到了三个发生功能团交换的新产品，为苯甲腈和茴香硫醚化合物的发散衍生化实验提供了参考。接下来，作者研究了氰基和甲硫基的电子效应及其对−酰化反应的影响。他们原本打算通过−酰化反应由3-甲基苯甲腈合成6b，但没有监测到任何产物的形成。 因此他们选择先将3-甲基茴香基硫醚与丁酰氯和三氯化铝反应得到化合物6a，分离产率为63%，然后再与氰基进行功能团置换反应得到6b，产率为71%。最后，作者基于氰基和硫醚的正交化学反应性（即氰基可以耐受氧化条件，硫醚可以耐受还原条件），设计了功能团保护的合成路线，初步论证了该反应在目标导向合成中具有一定的应用前景。具体而言，若1,4-二氰基苯直接与四氢化铝锂反应，会过度还原而无法得到化合物7b；若先进行功能团交换再还原保护得到7a，后者再进行功能团逆交换脱保护得到7b，总产率为37%。 类似地，1,4-二甲硫基苯若直接与m-CPBA反应，则会被过度氧化；若先进行功能团交换，将其中一个甲硫基转化为氰基，得到的8a再氧化生成8b，后者再进行功能团逆交换，将氰基转化回甲硫基，即可得到目标产物8c，总收率为47％。
图 4. 合成应用。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
总结
Bill教授团队发展了一种镍催化的芳香腈与芳香硫醚的功能基团复分解反应，避免了使用有毒的氰化物或硫醇试剂。该方法具有良好的底物普适性，具有很大的实用价值。一方面，为芳香腈和芳香硫醚的合成提供了一种新策略，另一方面，可以根据氰基和硫醚基团反应性的差异来切换功能基团，从而方便后续对芳环进行修饰。当然，如果能对反应机理进行更深入的探索和解释，这项研究将更具前瞻性和启发性。