南方科技大学舒伟课题组《自然·通讯》:镍催化三组分还原偶联合成多取代烯烃 ！
多取代烯烃广泛存在于天然产物、生物分子和各种合成材料中，也是一类重要的有机中间体，可用于合成其他功能基团。因此发展温和、高效、立体选择性合成烯烃的新方法一直是有机化学领域的重要研究课题。经典的合成方法包括反应、金属催化的偶联反应和烯烃复分解反应，虽然这些方法在大多数情况下都很实用，但是能够高效合成三取代和四取代烯烃的方法仍然极其有限。近来，化学家们开发了一种通过镍催化将炔烃双功能化的新策略。例如，通过结合自由基加成和镍催化的偶联反应，炔烃可以与烷基卤化物反应生成反式三取代烯烃（上图1a）； 通过镍催化的炔烃碳金属化反应，炔烃可以与亲电试剂偶联得到顺式四取代烯烃（下图1a）。然而该类策略的位置选择性极差，往往需要借助导向基团的存在来提高位置选择性；同时该类方法需要使用操作较为困难的金属有机试剂，进一步限制了其在合成中的应用。除了图1a所示的策略外，另一种镍催化的策略是涉及镍的金属环化反应（图1b）：经金属环化形成环状中间体后，进一步与烷基卤化物反应可得到烯烃偶联产物，但该类金属环化反应仅适用于分子内环化反应。 在此背景下，南方科技大学舒伟课题组开发了一种以炔烃、烯酮和烷基溴为原料，利用镍催化合成三取代和四取代烯烃的新方法（图1c），该工作近期发表在《Nat.》上。
图1：本文的研究背景和工作。图片来源：Nat. .
在研究开始之前，作者已预见到以下困难：（1）反应生成的镍金属中间体会与烯酮发生亲核加成，从而与目标烯酮与炔烃的成键反应竞争；（2）生成的镍金属中间体会发生bH消除副反应，降低反应效率；（3）反应涉及烷基卤代物的消除和自偶联副反应以及烯酮的聚合副反应；（4）生成的目标产物易发生异构化。尽管面临这些潜在的挑战，作者仍开始对反应进行探索和优化，选取炔烃1a、烯酮2a和烷基溴3a作为反应原料（表1）。 通过一系列的探索，作者发现当以NiBr 2·DME（10 mol%）为催化剂，4-氰基吡啶（5 mol%，A1）为配体，H 2O（1.5 equiv）和KI（2.0 equiv）为添加剂，CeCl 3（0.8 equiv）为Lewis酸，Zn（4.5 equiv）为还原剂，DMF（0.1 M）为反应溶剂时，在室温下目标偶联产物的收率为66%（entry 1，表1）。对照反应表明，当无配体A1时，反应收率下降为37%（entry 2）；当配体用量增加到10%和20%时，反应收率略有下降（entry 3和4）；当配体由A1改为A2时，收率下降为34%（entry 5）。 不同的镍催化剂也会影响反应产率，当使用NiCl 2·DME时产率降至55%（条目6）；当用NiBr 2代替NiBr 2·DME时产率降至45%（条目7）；直接使用零价镍Ni(COD) 2时产率为36%（条目8）。在没有催化剂和还原剂Zn的情况下，反应根本不能进行（条目9）；在没有路易斯酸CeCl 3和KI的情况下，只有微量产物生成（条目10）；其他路易斯酸的效果不如CeCl 3（条目11）；在没有水的情况下，反应产率只有17%，加入2当量的水使反应产率降至51%（条目12和13）；最后，该反应有非常明显的溶剂效应：其他极性非质子溶剂的效果不如DMF（条目14和15）。
表1：条件优化。图片来源：Nat. .
在确定最佳反应条件后，作者对炔烃（图2）、溴烷和烯酮（图3）的底物范围进行了单独的表格研究。首先，炔烃可以是内部炔烃也可以是末端炔烃，可以兼容一些杂原子和功能基团，如氯原子、酯基、酰胺和酮羰基等，反应产率在40%~73%之间（图2）。对于溴烷的底物范围（图3上），该反应适用于一级和二级溴烷，对于三级溴烷则无目标产物生成；同时，溴烷中可以兼容一些杂原子，反应产率在52%~68%之间。 对于烯酮的底物范围（图3，底部），除了环状烯酮外，反应还可以是链状烯酮，但反应似乎只与二取代的烯酮兼容，而不能与三取代和四取代的烯酮反应，反应产率在38％至66％之间。
图 2：炔烃的底物范围。图片来源：Nat. 。
图 3：烷基卤化物和烯酮的底物范围。图片来源：Nat. .
为了论证该方法在多取代烯烃合成中的应用价值，作者对偶联产物进行了衍生化。首先，通过合成腙中间体，可以将偶联产物4a中的羰基还原为CH 2，从而得到全多取代的烯烃9（图4）。此外，产物4a中的羰基除了可以还原为CH 2外，还可以进行还原胺化生成仲胺10，直接还原为仲醇11，再反应得到烯烃12。双键还可以进行环氧化得到环氧衍生物13，在氧化条件下脱氢生成不饱和烯酮14，还可以转化为苯酚15（图5）。这些反应表明目标偶联产物在有机合成中具有一定的应用价值。
图4：全碳烯烃的合成。图片来源：Nat. .
图5：偶联产品的应用。图片来源：Nat. .
为进一步探究反应机理，作者进行了如下对照实验（图6）。首先，在标准反应条件中加入4当量重水时，96%的D原子被引入到烯酮羰基的邻位（图6a）。此实验证明，镍催化的闭环反应后，烯酮羰基邻位的碳镍键被质子化断裂。标准条件下偶联产物与重水反应时，没有D原子被引入到邻位（图6b）；当使用末端氢被D原子取代的炔烃底物时，双键中有一个取代基H原子变成了D原子（图6c）。随后，作者进行了自由基验证实验：当使用环丙烷取代的溴化物时，反应得到了环丙烷开环偶联产物（图6d）； 如果采用特定位置含有双键的溴化物，反应得到闭环产物（图6e）；如果在标准反应条件中加入当量的自由基清除剂TEMPO，目标反应受到抑制，但可以通过质谱分析检测到溴化物与TEMPO生成的自由基的加合物（图6f）。这些对照反应有力地证明了反应中的溴化物被还原为碳自由基。基于这些实验数据和文献资料，作者提出了如下反应机理（图7）。在还原条件下，二价镍被还原为零价镍；然后，零价镍与酮和炔烃络合生成五元环中间体A，A经异构化得到中间体C，在水存在下，烯醇盐被质子化得到中间体D；同时，还原剂Zn可以将此二价镍还原为一价镍中间体E； 一价镍具有强还原性，可以将溴化物还原为相应的自由基，进而捕获自由基，得到氧化加成中间体G；最后通过还原消除G，得到目标偶联产物，实现催化循环。
图6：反应机理研究。图片来源：Nat. .
图7：反应机理。图片来源：Nat. .
摘要：本文舒伟课题组报道了一种以镍金属为催化剂，以炔烃、烯酮和溴化物为原料合成多取代烯烃的新反应。此方法可以合成多种取代烯烃，产率适中，且与不同的官能团和杂环兼容，具有一定的实用价值。需要强调的是，该反应条件温和，避免了传统偶联反应中使用的金属试剂，为发展类似的不需金属试剂参与的还原偶联反应提供了新思路。
文章基本信息：
Zhan, YZ.、Xiao, N. 和 Shu, W. Ni- 区域- 和 - 交叉- 组。Nat 12, 928 (2021)。