镍价廉易得，且可参与多种催化过程，因此镍催化的偶联反应受到了化学家们的广泛关注。镍催化的碳-碳键或碳-杂原子键偶联反应是目前比较热门的一类反应。虽然镍催化工艺在偶联反应中取得了一定的发展，但满足高原子经济性的反应报道还不多。镍催化的环化异构化反应是一类较为理想的原子经济性反应。2008年该团队报道了镍/Lewis酸共催化分子内芳腈的芳基-氰基化反应，从而得到相应的烷基腈环化产物。
有机卤化物广泛存在于天然产物和生物活性分子中，发展过渡金属催化的碳卤化工艺无疑具有十分重要的意义。2010年和2011年，加拿大多伦多大学Mark团队报道了第一个基于CX键可逆氧化加成过程的钯催化碳卤化反应，该反应经环化异构化生成杂环产物，同时保留了CI键。空间位阻大、电子丰富的膦配体对可逆氧化加成过程有重要的影响。作者在原工作的基础上，采用更加廉价易得的镍催化剂，近期发展了第一个镍催化的分子内碳碘化反应，该反应经环化异构化后生成含氮杂环产物，同时保留了CI键。溴代芳烃参与了该反应，向体系中加入KI后也生成相应的烷基碘化物。 该反应不仅可以实现消旋模式的合成，还可以通过双膦及双膦单氧双配体体系诱导不对称催化过程（图1），相关工作发表在J. Am. Chem. Soc.上。
图 1. 芳基氰化和碳卤化反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
作者首先选取邻碘苯基丙烯酰胺底物1a对该反应进行了初步尝试，所用配体为之前报道过的用于钯催化的大立体配体QPhos，所用镍源为NiBr2•甘醇二甲醚，以Mn粉为还原剂，令人欣喜地得到了环化碳碘化物产物2a，产率为45%，并利用单晶X射线衍射分析确定了2a的相对构型。
图 2. 反应的初步尝试。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
随后作者对镍源、溶剂、温度等更多反应参数进行了详细的筛选，最终获得了最佳反应条件：以NiI2(PPh3)2为催化剂，甲苯为溶剂，反应温度为100℃，得到产物2a，分离产率达90%（图3）。
图 3. 反应条件的筛选。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
在最优条件下，作者考察了底物的适用范围，主要考察了底物1中R1、R2和R3取代基对反应结果的影响。作者首先固定R2为甲基、R3为氢，探究不同的R1取代基对反应结果的影响。从结果可以看出，R1取代基的电性质和位置对反应影响不大，产物产率最高可达92%。R2取代基对反应结果有一定影响，为MOM取代基时产率为68%，为苄基时产率可高达91%。当R3为取代基在邻位的芳香族基团时，产率下降明显，只能以38%的产率得到产物2i。 当烯基部分被烷基取代时，反应也能以良好的产率得到产物2k-2n（图4）。
图4. 底物适用范围考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
作者还制备了一个有趣的底物1o，其中N-取代基有另一个烯烃双键受体，可能经历5-exo-trig竞争性环化过程，理论上可以得到两个产物。结果表明，1o最终选择性地在甲基丙烯位上环化。当底物不含羰基时，不能发生环化异构化反应。作者认为缺电子烯烃对反应有重要的促进作用。作者还制备了相应的N-磺酰基（1q）和N-乙酰基（1p,1r）底物，反应也能以良好至优异的产率得到相应的产物，表明底物中的O可能作为导向基团促进氧化加成过程（图5）。
图 5. 底物的进一步扩展。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
与芳基碘化物相比，芳基溴化物价格更便宜，制备也更简单。在该催化体系下，邻溴苯基丙烯酰胺底物3a只能转化为环化烷基溴化物，产率为8%。作者设想，在加入额外碘源的情况下，该反应可以发生原位卤素交换，得到烷基碘化物，最后在加入额外碘化钾的情况下，该反应可以以邻溴苯基丙烯酰胺为底物，高产率地制备环化烷基碘化物（图6）。
图 6. 卤素交换诱导的碳碘化反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
作者随后研究了该反应的不对称催化模式，筛选了一系列手性膦配体。寻找合适的配体以获得较高的对映选择性比较困难。作者发现，采用双配体体系（S）-：（S）-（9：1）可以得到手性产物2a，产率为50％，er值为89：11。作者还研究了其他三种底物的反应，仅得到了相应的手性产物，且具有中等的对映选择性（图7）。
图 7. 不对称碳碘化反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
总结
Mark教授团队报道了首个镍催化的环化异构化反应，从而实现了分子内的碳碘化过程。溴代芳烃在KI的协助下，也可以通过卤素交换过程参与碳碘化反应，生成相应的烷基碘化物。该反应还可以通过双膦及双膦单氧双配体体系诱导，实现不对称催化过程。
原来的
经过
J. Am. Chem. Soc.，2018，140，10950，DOI：10.1021/jacs。
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