药品中的元素杂质是影响药品质量的关键因素之一，因此对原料、辅料、药物制剂以及生产过程中可能引入的元素杂质建立合理的限度十分必要。国际化学工业大会（ICH）ICH Q3D对元素杂质的控制策略和可接受的限度提出了明确的要求，ICH Q3D适用于新制剂和含有现有原料药的新制剂，需要注意的是，本指导原则不适用于中药制剂、放射性药物、疫苗、细胞代谢产物、DNA产物、全血、细胞血液成分、透析液，也不适用于临床研发阶段使用的制剂[1]。
ICH Q3D是药品中元素杂质评估和制定合理控制策略的指导原则，它为口服、注射和吸入制剂中可能残留的多种元素杂质建立了允许日暴露量（PDE）。PDE及其在药品中出现的可能性，元素杂质分为三类（表1），旨在将风险评估重点放在那些毒性大、在药品中出现概率高的元素上。
ICH Q3D明确指出元素杂质的来源很广泛，包括无意添加和有意添加。无意添加的情况有原料（试剂及原料药所用的原料）、水或辅料（如添加剂、填料、胶粘剂、颜料等）中可引入稳定的元素杂质如As、Cd、Hg、Ni、Pb等；另外，混合罐、过滤器、灌装线等生产设备可能引入Cr、Cu、Mo、Ni、V等元素杂质；另外还有可能从包装系统浸出的元素杂质。
与之相对应，有意添加途径包括原料药、辅料及其他药物组分所有生产环节中的元素有意添加，在有意添加的各个环节中，原料药的制备过程中都有不同类型的催化剂、无机试剂被有意添加，因此全面认识和了解不同元素如何参与原料药的合成是元素杂质安全性评估必须重视的重要内容。
本文主要对涉及金属的化学原料药合成过程中的元素杂质问题进行综述，以便全面了解不同元素杂质的残留及控制，从而更好地控制元素杂质的引入。根据杂质的分类，详细介绍了化学原料药制备过程中涉及金属的反应。
11种元素（砷、镉、汞、铅）
砷、镉、汞和铅元素是对人体有害的毒素。在 ICH Q3D 中，第 1 类元素的 PDE 要求最为严格，应限制或禁止在药物生产中使用它们。鉴于它们的毒性，需要对所有潜在风险进行评估，包括来源和给药途径。风险评估结果将确定哪些成分可能需要额外的控制，在某些情况下，可能包括对第 1 类元素进行测试。
鉴于此，1类元素的使用及残留检测对于在药物生产的各个阶段妥善控制该类元素杂质具有重要意义，可通过工艺优化尽可能避免相关的风险评估研究。例如在早期炔诺酮的合成中，以去氢表雄酮醋酸盐为起始原料得到化合物1，其先经次氯酸钙氯化再与四乙酸铅[Pb(OAc)4]进行氧化醚化环化得到化合物2[2]。经过工艺优化后，此步骤以氯代琥珀酰亚胺(NCS)和碘为氧化剂(图1)，成功避免了铅的使用[3]。
22种元素
这些元素通常被认为是途径依赖性的人类毒素，并根据其在药物中出现的相对可能性进一步分为 2A 和 2B 亚类。
2.12 A 类元素
2A类元素在药物中出现概率较大，与1类元素相比，2类元素涉及的反应类型更多，且故意添加的可能性更大，杂质来源和给药途径需要进行风险评估。2A类元素包括Co、Ni和V。
2.1.1元素钴 在盐酸吡格列酮的制备中（图2），常采用钯碳进行缩合酮的还原，反应条件需要高压加氢，为保证生产安全，改进后的工艺采用氯化钴/还原剂体系，取代了催化加氢法，大大降低了生产风险，但同时也增加了原料中钴离子残留的风险[4]。
在维加巴因合成方法的开发中，Paul 等 [5] 采用手性钴配体对起始原料的外消旋环氧物进行水解拆分，得到了 98% ee 值（对映体过量），得到了手性中间体化合物 6（图 3）。
2.1.2 V元素V元素在原料制备中较多参与氧化反应，在抗结核药物异烟肼的制备中（图4），起始原料4-甲基吡啶在氧化钒的催化下，被氧气氧化，生成关键中间体异烟酸（化合物8）[6]。
在该公司报道的卡非佐米的合成中[7]，在构建亮氨酸环氧酮中间体时，开发人员采用叔丁基过氧化物/VO(acac)2体系进行氧化，获得了高产率、高光学纯度的目标分子化合物10（图5）。
蛋白酶抑制剂在临床上作为抗艾滋病药物增强剂使用，公司最初的研究路线（图6）是将两分子Cbz保护的苯丙氨酸醛在VCl3（THF）3催化下与自由基发生反应，在这个反应中低价钒起到了类似还原剂的作用，通过单电子转移获得醛的自由基阴离子，得到双分子偶联产物12［8］。
2.1.3 Ni元素与以上两种2A元素相比，Ni元素在原料药合成中的应用更为广泛，首先作为加氢反应的催化剂，雷尼镍常用于原料药的合成，在镇痛药芬太尼（图7）和血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂马来酸依那普利（图8）的合成中，常采用雷尼镍将亚胺中间体还原为二级胺［9-10］。
公司报道的奥司他韦中试路线（图9）中，以雷尼镍为催化剂，用氢气还原叠氮基团，得到游离奥司他韦（18），再与磷酸成盐，得到奥司他韦［11］。
此外，Ni参与的-Kishi（NHK）反应也可用于某些原料药的合成，在特苯那嗪的合成中，美国通用电气公司研究小组开发的工艺路线（图10）利用温和的NHK反应，成功地将取代的烯基引入中间体20［12］。
NHK反应也用于抗肿瘤药物甲磺酸艾日布林的合成（图11），利用该反应成功将中间体醛与烯烃溴化物偶联，制备出关键中间体22[13]。
2.22 B 类元素
2B元素种类较多，其中Au、Tl、Ir、Se在API制备中应用较少，本文不再赘述。
2.2.1元素Pt、Rh、Ru在原料合成中基本都作为催化剂，其中铂常以铂-碳、氧化铂的形式用于加氢还原反应，Wei等报道的合成路线（图12）在室温下采用5%铂-碳加氢还原中间体24，得到硝基还原产物，产率为100%，在此条件下避免了脱溴副反应的发生［14］。
此外，铂催化剂也被用于抗艾滋病药物的合成，公司的制备方法中（图13），以氧化铂为催化剂，氢气同时还原中间体25中的二硝基[15 ]。
与铂催化剂类似，铑催化剂在加氢还原反应中也有广泛的应用，在辉瑞公司报道的托法替尼合成方法中（图14），以Rh(1,5-c-)2OTf为催化剂，将N-苄基吡啶中间体进行对映选择性还原，得到中间体28［16］。
在β2受体激动剂奥达特罗（图15）原研究路线中，勃林格殷格翰采用Rh/C选择性还原中间体29中的硝基，而不影响苄基和羰基17］。
以钌为核心金属的催化剂常用于构建双键，随着研究的深入，其底物适用范围越来越广，逐渐受到制药界的青睐。白血病治疗药物高三尖杉酯碱主要从粗 提纯自榧树植物中，但此类植物数量日渐减少，且已成为保护对象，因此从植物中提取该品种已不可行，鉴于其结构复杂，全合成策略并非最佳选择，因此目前该品种主要以高三尖杉酯碱为原料，通过半合成获得。在Gin等[18]报道的半合成路线中（图16），采用第二代催化剂，通过分子间偶联得到产物32。
抗丙肝病毒药物西美瑞韦（）结构中含有14元烯烃大环，催化烯烃复分解是构建此类大环化合物的理想策略。17），最后一步，在-催化剂催化下，通过烯烃复分解反应成功制备了西美瑞韦34。
此外，氯化钌（RuCl3）也常与高碘酸或高碘酸钠配合使用，将双键氧化为二羟基化，再氧化断键生成醛。例如在头孢洛林酯噻嗪环的合成中（图18），该公司以青霉素为起始原料，利用氯化钌/高碘酸，在噻嗪环原料的合成中得到关键中间体36[20]。
氯化钌还用于制备抗病毒药物马拉维若。波士顿大学研究小组通过四个简单的步骤完成了其合成。从烯烃键上的二氟环己基片段到醛化合物38的反应（图19）采用了氯化钌和高碘酸钠的组合[21]。
2.2.2元素Os在原料药合成中，Os常以OsO4的形式使用，它是将双键氧化为二羟基的最重要策略，在阿斯利康开发的抗血小板抑制剂替格瑞洛的开发过程中（图20），利用NMO/OsO4体系将中间体39的双键氧化，得到二羟基化产物40［22］。
在抗真菌药物卢立康唑的合成中，日本农化株式会社改进了之前的制备方法，利用手性锇配合物对起始原料二氯苯乙烯中的烯烃基团进行二羟基化（图21），得到了(S)-构型产物42［23］。
2.2.3 单质银在原料合成中使用较少，代表性例子是早期布洛芬的制备（图22），先用方法制备醛中间体，再用硝酸银合成醛中间体，醛基经氧化为羧酸，得到目标分子44［24］。
2.2.4 Pd元素Pd元素是原料合成中经常使用到的一类金属离子，例如含钯的催化剂可能用于催化氢化反应、偶联反应、胺化反应等，因此金属Pd又称为钯金属离子，是原料药中残留可能性较高的元素杂质之一。
①Pd/C还原反应Pd/C催化还原反应是有机合成中最常见的一类还原反应，由于该类还原原料为气体，还原效率高，能达到较为理想的还原转化率，在原料生产中C催化还原受到多数厂家的青睐。
在用于预防过敏性结膜炎引起的瘙痒的药物阿卡他定（图23）的合成中，中间体45结构中的双键经Pd/C催化还原转化为饱和双键，得到碳碳单键（中间体46）［25］。
除了能够高效还原双键外，Pd/C催化体系还可用于其他功能基团的还原，例如该公司报道了磷酸二酯酶-4 (PDE-4)抑制剂的合成（图24），在379.225 kPa (55 psi)压力下，3-硝基邻苯二甲酸47被Pd/C催化高效还原为氨基产物48[26]。
此外，Pd/C催化体系在某些功能基团的脱除中也能发挥理想的作用，在选择性雌激素受体调节剂巴曲昔芬原研究路线中，最后一步苄基保护反应（图25），Reddy[27]实验室的研究人员成功地利用Pd/C脱除两个苄基保护基，得到了目标分子。
②Pd催化偶联反应Pd催化偶联反应种类繁多，已成为一种较为有效、实用的构建碳碳键的方法，因此Pd催化偶联反应在原料药生产中也有着广泛的应用。在治疗雄激素耐药性前列腺癌的药物醋酸阿比特龙的合成中（图26），将碘化中间体49与二乙基（3-吡啶基）硼烷在Pd(PPh3)4催化下进行偶联，可得到目标分子50［28］。
阿昔替尼主要用于治疗其他全身治疗无效的晚期肾癌，原辉瑞路线（图27）采用了两次钯偶联催化反应，即偶联和Heck偶联反应，可批量生产28kg目标分子［29］。
33 个元素
相对于第1类和第2类元素，第3类元素的控制限量较为宽松，其中Li和Cr在原料合成中较为常见，因此主要介绍涉及这2个元素的反应。
3.1 元素 Li
Li元素在原料合成中很常见，大部分有机碱的外部阳离子都是Li，如LDA、LHMDS、丁基锂试剂、BINAL-H、LDBB、LiTMP等，试剂是原料合成中重要的合成材料［30］。
3.2 元素Cr
NHK反应中引入了镍元素，而作为重要的助催化剂，氯化铬也是NHK不可缺少的元素（代表性例子在镍部分列出）。PDC氧化剂也用于原料合成[30]。
4 去除元素杂质的方法
上述涉及金属的API制备工艺中，反应类型多集中在还原反应、氧化反应、偶联反应、格氏反应等，这些反应中金属材料的加入量差别很大，比如有些氧化反应或格氏反应所需的金属材料需要等量投料，而在还原反应或偶联反应中则以催化量投料，投料量的差异也会导致元素杂质残留程度的明显差异。同时，金属材料的溶解性也存在很大差异，例如钯碳催化剂的溶解性较差，这种非均相催化金属催化剂大多可以通过简单的过滤去除，而均相金属催化剂的溶解性较好，去除相对比较困难。工艺生产中常用的萃取、结晶纯化方法并不总能有效去除金属残留，实验室常用的色谱纯化方法对于工艺开发来说成本过高、耗时过长。此时配体螯合法可能是一种很好的去除元素杂质的方法，这里总结了一些实用的去除元素杂质的方法。
4.1 吸附法
吸附法具有成本低、稳定性好等优点，是去除元素杂质的常用方法，该方法常采用活性炭进行杂质吸附和脱色。活性炭吸附剂具有多孔结构、较高的比表面积以及不同的表面功能基团(包括羧基、Fiol等[31]研究发现活性炭对Pb2+、Ni2+、Cu2+和Cd2+等元素杂质有明显的去除能力。研究进一步证实，极性溶剂有利于吸附，而粘稠的溶剂有利于吸附。减慢极性分子进入活性炭的速度，活性炭吸附过程中要注意溶剂pH值的变化。活性炭吸附是以负荷平衡为基础的，因此必须保证足够的时间。原料合成所用的金属材料多种多样，为了尽可能降低原料药的生产成本，对重金属的选择性吸附对于不可再生金属资源的回收利用也有重要的实用价值。近年来，选择性吸附剂的研究逐渐开展，这也为吸附去除元素杂质开辟了新的潜力和更为广阔的应用前景。
4.2 配体螯合
虽然吸附在去除元素杂质方面具有一定的优势，但并不是所有的杂质都能被该方法有效去除。因此开发高效的方法去除原料中的元素杂质并使之符合药典和相关指导原则的限度要求是一个关键问题，这是一项复杂而富有挑战性的任务。配体螯合法对吸附法不能有效去除的元素杂质的去除起着补充作用，对Pd、Cd、Pb、Fe等元素的去除能发挥显著的作用。活性炭吸附法对原料中Pd的去除效果甚微。因此开发了一系列配体来螯合去除钯离子。所用的配体包括三丁基膦、三苯基膦、三甲基膦、1,2-双(二苯基膦)乙烷等，但使用以上含膦配体必然会导致含膦杂质残留在原料中，造成原料的二次污染，因此一些水溶性较强、较容易去除的配体更适用于该类元素杂质的去除。在盐酸伊立替康原料中使用甲酸铵或醋酸铵作为配体，去除钯杂质的效果更为明显[32]。此外，和也是比较经典且实用的元素杂质清除配体。同时，多功能巯基硅胶近年来也被开发用于原料中钯的去除。钯去除 采用该法可有效去除钯[33]。
5 结论与展望
ICH Q3D指南列出的元素杂质均在原料药制备过程中使用，这也给相关药品中元素杂质的合理控制带来了挑战，因此需要充分了解各类元素在原料药制备过程中所起的作用、使用量以及参与的反应机理，对药品的质量保证至关重要。如前所述，原料药生产过程中金属反应物料的用量因反应类型的不同而有很大差异。涉及钯金属的反应大多为催化性的，一般金属载量不超过10%；但格氏反应、含锂的有机碱、含铬的金属氧化剂等反应则需要等量甚至过量的用量。杂质的溶解度也是导致元素杂质残留的主要因素。因此，充分了解和掌握原料药生产过程中所用金属物料参与的反应类型，以便制定合理的去除方法和控制策略是非常必要的。
本着“质量源于设计”的药品生产理念，如何做好原料药的顶层设计是关键。的确，要想合理设计原料药的生产工艺，保证元素杂质水平符合药典和ICH指导原则的要求，充分、全面地了解金属在原料药生产中的作用是十分重要和必要的。本文以ICH Q3D中列出的元素杂质为例，以原料药的实际制备工艺为例，全面阐述金属在原料药生产中的作用，以及药物制备中所使用的金属反应类型，为行业提供参考。
利益冲突 所有作者声明他们没有利益冲突
参考文献（略）
来源：王洪亮. 浅析金属涉入化学合成原料药中元素杂质的来源[J]. 药物评价研究, 2023, 46(12): 2689-2698。