一种罂粟碱的制备方法.pdf

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(19) 中华人民共和国国家知识产权局 (12) 发明专利申请 (10) 申请公开号 CN A (43) 申请公开日 2021.06.08 (21) 申请号 2.0 (22) 申请日 2019.12.06 (71) 申请人上海医药工业研究院 地址上海市静安区北京西路1320号 申请人中国医药工业研究总院 (72) 发明人张福利余文帅杨哲洲吴泽农 (74) 专利代理机构上海必兴律师事务所 31283 代理人薛琪陈卓 (51) Int.Cl.C07D 217/20 (2006.01) 权利要求书 3页 说明书 9页 (54) 发明名称一种制备罂粟碱的方法 (57) 摘要本发明公开了一种制备罂粟碱的方法。本发明提供了一种罂粟碱的制备方法，包括如下步骤：步骤（1）在溶剂中，在环化剂的存在下，将式I所示的化合物进行如下所示的环化反应，得到式II所示的化合物；步骤（2）在溶剂中，在脱氢催化剂的存在下，将式II所示的化合物进行如下所示的脱氢反应，得到罂粟碱；步骤（1）制备的式II所示的化合物不经纯化直接用于步骤（2）。

该方法工艺简单，操作方便，成本低廉，适合工业化生产，产品收率高，纯度高。A6 1 1 0 2 9 2 1 1N C CN A 1/3 Page 1.一种制备罂粟碱的方法，其特征在于包括以下步骤：步骤（1）在溶剂中，在环化剂存在下，将式I化合物进行如下所示的环化反应，得到式II化合物；步骤（2）在溶剂中，在脱氢催化剂存在下，将式II化合物进行如下所示的脱氢反应，得到罂粟碱；步骤（1）制备的式II化合物不经纯化直接用于步骤（2）。 2.根据权利要求 1所述的罂粟碱的制备方法，其特征在于，步骤 (1)中，所述溶剂为甲苯、二甲苯、三甲苯、十氢萘、苯甲酸乙酯、苯甲酸甲酯中的一种或多种，​​亚砜类溶剂、酰胺类溶剂中的一种或多种；优选为甲苯、二甲苯、三甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；和 /或，步骤 (1)中，所述环化剂为 POCl 3 、PCl 3 或 PCl 3 ；和 /或，步骤 (1)中，所述式 I 所示化合物在溶剂中的浓度为 0.3-0.7mol/L ；和 /或，步骤 (1)中，所述环化剂与式 I 所示化合物的摩尔比为 0.5:1 至 1.1:1；和/或，步骤（1）中，所述环化反应的温度为20～100℃；和/或，步骤（2）中，所述溶剂为甲苯、二甲苯、三甲苯、十氢萘、苯甲酸乙酯、苯甲酸甲酯中的一种或多种，​​亚砜类溶剂、酰胺类溶剂中的一种或多种；优选甲苯、二甲苯、三甲苯、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；和/或，步骤（2）中，所述脱氢催化剂为雷尼镍、雷尼钴、氧化钴或Pd-C；和/或，步骤（2）中，所述脱氢催化剂与式I所示化合物的质量比为0.1∶1～1∶1；和/或，步骤（2）中，所述脱氢反应的温度为100～180℃；和/或，所述步骤（1）还包括后处理，或步骤（1）中的环化反应完成后，不经过后处理，直接进行步骤（2）中的脱氢反应。

3. 根据权利要求 2 所述的罂粟碱的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 (1) 中， 所述溶剂为甲苯、 二甲苯、 三羟甲基、 十氢萘、 苯甲酸乙酯、 苯甲酸甲酯中的一种或多种，​​ 所述闭环反应完成后， 用碱的水溶液洗涤， 所述碱优选为金属碳酸盐或碱金属氢氧化物， 所述碱的水溶液优选为氢氧化钠水溶液、 碳酸钠水溶液或碳酸钾水溶液； 和 / 或， 所述步骤 (1) 中， 所述闭环剂为 POCl 或 PCl ; 和 / 或， 所述步骤 (1) 中， 所述式 I 所示化合物在溶剂中的浓度为 0.4-0.6 mol/L ; 和 / 或， 所述步骤 (1) 中， 所述闭环剂与式 I 所示化合物的摩尔比为 0.9:1 至 1.0:1 ；和/或，所述步骤（1）中，所述关环反应的温度为60～90℃；权利要求2/3页和/或，所述步骤（2）中，所述脱氢催化剂为雷尼镍；和/或，所述步骤（2）中，所述脱氢催化剂与式I所示化合物的质量比为0.2∶1～1∶1；和/或，所述步骤（2）中，所述脱氢反应的温度为110～160℃；和/或，当步骤（1）还包括后处理时，所述步骤（1）的后处理为如下方案（a）、（b）或（c）：方案（a）浓缩除去步骤（1）中的部分溶剂，形成步骤（2）中的溶剂；方案(b)将步骤(1)中的溶剂部分或全部浓缩除去后加入与步骤(1)中溶剂相同或不同的溶剂，形成步骤(2)中的溶剂；方案(c)直接加入与步骤(1)中溶剂相同或不同的溶剂，形成步骤(2)中的溶剂。

4.根据权利要求1至3任一项所述的罂粟碱的制备方法，其特征在于，还包括步骤A：在溶剂存在下或者无溶剂存在下，将3，4-二甲氧基苯乙胺与3，4-二甲氧基苯乙酸发生如下所示的缩合反应，得到式I化合物； 5.根据权利要求4所述的罂粟碱的制备方法，其特征在于，步骤A制备的式I化合物不经纯化直接用于步骤（1）；和/或，步骤A中，溶剂为甲苯、二甲苯、三甲苯、十氢化萘、苯甲酸乙酯和苯甲酸甲酯中的一种或多种，​​亚砜溶剂和酰胺溶剂中的一种或多种；优选甲苯、二甲苯、三甲苯和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；和/或，所述步骤A中在溶剂存在下，所述溶剂中3，4-二甲氧基苯乙胺的浓度为0.3-0.7mol/L；和/或，所述步骤A中，所述3，4-二甲氧基苯乙胺与所述3，4-二甲氧基苯乙酸的摩尔比为1:1；和/或，所述步骤A中，反应温度为100-160℃，优选130-160℃；和/或，步骤A存在溶剂时，步骤A包括后处理，或步骤A缩合反应结束后，不经后处理，直接进行步骤（1）环化反应；和/或，步骤A存在溶剂时，步骤A包括后处理；和/或，步骤A不存在溶剂时，步骤A包括后处理；和/或，步骤（1）中环化剂与步骤A中3,4-二甲氧基苯乙胺的摩尔比为0.6:1～1:1；和/或，步骤（2）中脱氢催化剂与步骤A中3,4-二甲氧基苯乙胺的质量比为0.1:1～2:1。

6. 根据权利要求 5 所述的罂粟碱的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 A中， 当溶剂为甲苯、 二甲苯、 三羟甲基、 十氢萘、 苯甲酸乙酯、 苯甲酸甲酯中的一种或多种时， 所述缩合反应在水分离器除水的条件下进行； 和 / 或， 当步骤 A 存在溶剂时， 所述溶剂中 3,4-二甲氧基苯乙胺的浓度为 0.5-0.6mol/L; 和 / 或， 所述步骤 A 中， 反应温度为 130-160°C; 和 / 或， 当步骤 A 存在溶剂时， 所述步骤 A 还包括后处理时， 所述步骤 A 的后处理为如下方案 (I)、 (II) 或 (III) : 方案 (I) 将步骤 A 中的部分溶剂浓缩除去， 得到步骤 (1) 中的溶剂；方案（II）将步骤A中的溶剂部分或全部浓缩除去后再加入与步骤A中溶剂相同或不同的溶剂形成步骤（1）中的溶剂，方案（III）直接加入与步骤A中溶剂相同或不同的溶剂形成步骤（1）中的溶剂；和/或，当步骤A中不存在溶剂时，步骤A的后处理为直接加入相同或不同的溶剂形成步骤（1）中的溶剂；和/或，步骤（1）中的环化剂与步骤A中的3，4-二甲氧基苯乙胺的摩尔比为0.75:1至1:1；和/或，步骤（2）中的脱氢催化剂与步骤A中的3，4-二甲氧基苯乙胺的质量比为0.38:1至2:1。

7.一种制备盐酸罂粟碱的方法，其特征在于包括如下步骤：将罂粟碱与HCl发生成盐反应，得到盐酸罂粟碱；所述制备罂粟碱的方法如权利要求1至6任一项所述。8.如权利要求7所述的制备盐酸罂粟碱的方法，其特征在于所述罂粟碱与HCl的成盐反应在水和乙醇存在下进行；和/或所述罂粟碱与HCl的摩尔比为1:1。9.一种制备式II所示化合物的方法，其特征在于包括如下步骤：步骤(i)在溶剂存在或无溶剂存在下，将3,4-二甲氧基苯乙胺与3,4-二甲氧基苯乙酸发生如下所述的缩合反应，得到式I所示化合物；步骤(ii)在溶剂中，在环化剂的存在下，将式I所示化合物进行如下所述的环化反应，得到式II所示化合物；步骤(i)制备的式I所示化合物不经纯化直接用于步骤(ii)；步骤(i)如权利要求4-6任一项所述的步骤A所述，步骤(ii)如权利要求1-6任一项所述的步骤(1)所述。10.根据权利要求9所述的式II化合物的制备方法，其特征在于，步骤(ii)中的环化剂与步骤(i)中的3,4-二甲氧基苯乙胺的摩尔比为0.6:1至1:1。

44 CN A 说明书 1/9 页 A 罂粟碱的制备方法 技术领域 [0001] 本发明涉及一种罂粟碱的制备方法。 背景技术 [0002] 盐酸罂粟碱是一种血管扩张药、非特异性平滑肌松弛药，尤其对肺动脉、窦动脉及大血管的非特异性动脉扩张和平滑肌松弛有显著的治疗作用。 它直接作用于平滑肌细胞，抑制磷酸二酯酶，提高细胞内环磷酸腺苷(CAMP)的浓度。 [0003] 盐酸罂粟碱结构式如下： [0004] [0005] 目前，盐酸罂粟碱的合成方法主要有以下几种： [0006] 以3，4-二甲氧基苯乙胺和3，4-二甲氧基苯乙酰氯为起始原料，经酰化、关环、脱氢、成盐等反应得到盐酸罂粟碱。合成路线如下：[0007] [0008] 第一步酰化反应文献(，Hari K.，.(，FL，），(3)，184-190；2018)报道收率为76％，第二步环化反应文献(，Hari K.，.(，FL，），(3)，184-190；2018)报道收率为71％，第三步脱氢反应文献(，nqing，，04May 2016)报道收率为75％，总收率为40％。

55 CN A 说明书 2/9页 发明内容 [0009] 本发明所要解决的技术问题是克服现有罂粟碱制备方法工艺复杂、溶剂浪费、收率低的问题。本发明提供了一种不同于现有技术的罂粟碱制备方法，该方法工艺简单、操作方便、成本低廉，适合工业化生产，产品收率高，纯度高。 [0010] 本发明提供了一种罂粟碱的制备方法，包括以下步骤： [0011] 步骤(1)在溶剂中，在环化剂存在下，将式I化合物进行如下所示的环化反应，得到式II化合物； [0012] 步骤(2)在溶剂中，在脱氢催化剂存在下，将式II化合物进行如下所示的脱氢反应，得到罂粟碱； [0013] [0014] 步骤（1）中制备的式II化合物无需纯化，直接用于步骤（2）。 [0015] 所述纯化为本领域常规纯化方法（如重结晶或柱层析）。 所述步骤（1）中，所述溶剂可以为甲苯、二甲苯、三甲苯、十氢萘、苯甲酸乙酯、苯甲酸甲酯中的一种或多种，​​亚砜类溶剂（如二甲基亚砜）和酰胺类溶剂（N，N-二甲基甲酰胺）中的一种或多种；优选为甲苯、二甲苯、三甲苯、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，​​更优选为甲苯、二甲苯、三甲苯中的一种或多种。

[0017] 在步骤（1)中，当溶剂为甲苯、二甲苯、三甲苯、十氢萘、苯甲酸乙酯、苯甲酸甲酯中的一种或多种时，环合反应完成后，优选用碱的水溶液进行洗涤；所述碱可以为本领域常规的碱，例如金属碳酸盐或碱金属的氢氧化钠；所述碱的水溶液优选为氢氧化钠水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液，更优选为氢氧化钠水溶液；所述碱的水溶液的浓度为本领域此类操作常规的浓度，以不影响反应为准，例如0.01mol/L。[0018] 在步骤（1)中，所述环化剂为本领域此类反应常规的环化剂，优选为POCl、PCl和PCl，更优选为POCl和PCl。 3 3535 [0019] 在步骤（1)中，所述式I化合物在溶剂中的浓度为本领域该类环化反应的常规浓度，优选为0.3-0.7mol/L (例如0.46mol/L或0.56mol/L)，更优选为0.4-0.6mol/L。 [0020] 在步骤（1)中，所述环化剂与式I化合物的摩尔比为本领域该类环化反应的常规比例，优选为0.5:1-1.0:1 (例如0.9:1或0.95:1)，更优选为0.9:1-1.0:1。

[0021] 在步骤（1)中，环化反应的温度为本领域中该类环化反应的常规反应温度，优选为20〜100°C (例如70°C、80°C或90°C)；更优选为60〜90°C。[0022] 在步骤（2)中，溶剂可以为甲苯、二甲苯、三甲苯、十氢萘、苯甲酸乙酯、苯甲酸甲酯中的一种或多种，​​亚砜类溶剂（例如二甲基亚砜）和酰胺类溶剂（N，N-二甲基甲酰胺）中的一种或多种；优选为甲苯、二甲苯、三甲苯、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，​​更优选为甲苯、二甲苯、三甲苯中的一种或多种。 [0023] 在步骤（2)中，所述脱氢催化剂为本领域中该类脱氢反应常规催化剂，优选选自雷尼镍、雷尼钴、氧化钴和Pd-C，更优选雷尼镍。[0024] 在步骤（2)中，所述脱氢催化剂与式I所示化合物的质量比为本领域中该类脱氢反应常规比例，优选0.1:1至1:1 (例如0.22:1或0.95:1)，更优选0.2:1至1:1。 [0025] 步骤（2)中，脱氢反应的温度为本领域中该类脱氢反应的常规反应温度，优选为100〜180°C (例如110°C、120°C、130°C、140°C和160°C)，更优选为110〜160°C。

[0026] 在某一实施例中，步骤（1）还可以包括后处理，所述后处理可以为以下实施例（a）、（b）或（c）：实施例（a）将步骤（1）中的部分溶剂浓缩除去，形成步骤（2）中的溶剂；实施例（b）将步骤（1）中的部分或全部溶剂浓缩除去，然后加入与步骤（1）中的溶剂相同或不同的溶剂，形成步骤（2）中的溶剂；实施例（c）直接加入与步骤（1）中的溶剂相同或不同的溶剂，形成步骤（2）中的溶剂。[0027] 在某一实施例中，步骤（1）中的环合反应完成后，可以不经后处理直接进行步骤（2）中的脱氢反应。本领域技术人员可以理解，步骤（1）中的溶剂与步骤（2）中的溶剂相同。 [0028] 所述罂粟碱的制备方法还可以包括步骤A:在溶剂存在下或无溶剂存在下，将3,4-二甲氧基苯乙胺与3,4-二甲氧基苯乙酸发生如下所示的缩合反应，得到式I化合物； [0029] [0030] 优选地，步骤A制备的式I化合物不经纯化直接用于步骤（1)。 [0031] 所述纯化为本领域常规纯化（如重结晶或柱层析）。

[0032] 在步骤A中，溶剂为本领域中此类缩合反应的常规溶剂，例如甲苯、二甲苯、三甲苯、十氢萘、苯甲酸乙酯、苯甲酸甲酯中的一种或多种，​​亚砜类溶剂(如二甲基亚砜)、酰胺类溶剂(N，N-二甲基甲酰胺)中的一种或多种；优选为甲苯、二甲苯、三甲苯、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，​​更优选为甲苯、二甲苯、三甲苯中的一种或多种。[0033] 在步骤A中，当溶剂为甲苯、二甲苯、三甲苯、十氢萘、苯甲酸乙酯、苯甲酸甲酯中的一种或多种时，缩合反应优选在水分离器除水条件下进行。 [0034] 在步骤A中，当步骤A的溶剂存在时，所述3,4-二甲氧基苯乙胺在溶剂中的浓度为本领域该类缩合反应的常规浓度，优选为0.3-0.7mol/L(例如0.5mol/L、0.52mol/L、0.53mol/L或0.55mol/L)，更优选为0.5-0.6mol/L。[0035] 在步骤A中，所述3,4-二甲氧基苯乙胺与3,4-二甲氧基苯乙酸的摩尔比可以为本领域该类缩合反应的常规比例，优选为1:1。 [0036] 在步骤A中，反应温度可以为本领域中该类缩合反应的常规反应温度，优选为100-160°C (例如130°C、140°C、150°C或160°C)，更优选为130-160°C。

[0037] 在某一方案中，当步骤A的溶剂存在时，步骤A还可以包括后处理，所述后处理可以为如下方案(I)、(II)或(III)：方案(I)将步骤A中的部分溶剂浓缩除去，得到步骤(1)中的溶剂；方案(II)将步骤A中的部分或全部溶剂浓缩除去，然后加入与步骤A中的溶剂相同或不同的溶剂，得到步骤(1)中的溶剂；方案(III)直接加入与步骤A中的溶剂相同或不同的溶剂，得到步骤(1)中的溶剂。77 CN A 说明书 4/9页 [0038] 在某一方案中，当步骤A的溶剂存在时，步骤A中的缩合反应完成后，步骤(1)中的环化反应可以不经后处理直接进行。本领域技术人员可以理解，步骤A中的溶剂与步骤(1)中的溶剂相同。 [0039] 在某一实施例中，当步骤A中无溶剂时，步骤A还可以包括后处理，后处理方案为：直接加入与步骤（1）中相同或不同的溶剂形成溶剂。[0040] 在上述罂粟碱的制备方法中，步骤（1）中环化剂与步骤A中3,4-二甲氧基苯乙胺的摩尔比可以为0.6:1至1:1（例如0.75:1、0.79:1、0.8:1、0.85:1、0.9:1、0.92:1、0.98:1、0.95:1或1:1），优选为0.75:1至1:1。

[0041] 在上述罂粟碱的制备方法中，步骤（2)中所述的脱氢催化剂与步骤A中所述的3，4-二甲氧基苯乙胺的质量比可以为0.1:1至2:1 (例如0.2:1、0.38:1、0.4:1、0.6:1、0.8:1、0.95:1、1:1或1.89:1)，优选为0.38:1至2:1。[0042] 本发明还提供了一种盐酸罂粟碱的制备方法，包括如下步骤：[0043] 将罂粟碱与HCl发生成盐反应，得到盐酸罂粟碱；所述罂粟碱按照上述罂粟碱的制备方法得到。 [0044] 所述盐酸罂粟碱的制备方法中， 所述罂粟碱与 HCl 的成盐反应是在水和无水乙醇的存在下进行的。 [0045] 所述盐酸罂粟碱的制备方法中， 所述罂粟碱与 HCl 的摩尔比为本领域中该类反应的常规比例， 优选为 1:1。 [0046] 本发明还提供了一种式 II 所示化合物的制备方法， 包括如下步骤： [0047] 步骤 (i) 在溶剂存在或无溶剂存在下， 将 3,4-二甲氧基苯乙胺与 3,4-二甲氧基苯乙酸进行如下所述的缩合反应， 得到式 I 所示化合物；步骤(ii)在溶剂中，在环化剂的存在下，将式I所示化合物进行如下环化反应，得到式II所示化合物； 步骤(i)制备的式I所示化合物无需纯化，直接用于步骤(ii)。

[0051] 所述纯化为本领域常规方法（如重结晶或柱层析）。[0052] 在步骤（i）中，所述溶剂为本领域中该类缩合反应常用的溶剂，如甲苯、二甲苯、三甲苯、十氢萘、苯甲酸乙酯、苯甲酸甲酯中的一种或多种，​​亚砜类溶剂（如二甲基亚砜）、酰胺类溶剂（N，N-二甲基甲酰胺）中的一种或多种；优选为甲苯、二甲苯、三甲苯、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，​​更优选为甲苯、二甲苯、三甲苯中的一种或多种。[0053] 在步骤（i）中，当所述溶剂为甲苯、二甲苯、三甲苯中的一种或多种时，所述缩合反应优选在水分离器除水条件下进行。 [0054] 在步骤（i)中，当步骤（i)中存在溶剂时，所述3,4-二甲氧基苯乙胺在溶剂中的浓度为本领域该类缩合反应常规的浓度，优选为0.3-0.7mol/L (例如0.5mol/L、0.52mol/L、0.53mol/L或0.55mol/L)，更优选为0.5-0.6mol/L。[0055] 在步骤（i)中，所述3,4-二甲氧基苯乙胺与3,4-二甲氧基苯乙酸的摩尔比为本领域该类缩合反应常规的比例，优选为1:1。

[0056] 在步骤（i)中，缩合反应的温度可以为本领域中该类反应的常规反应温度，优选为100-160°C (例如130°C、140°C、150°C或160°C)，更优选为130-160°C。[0057] 在步骤（ii)中，溶剂可以为甲苯、二甲苯、三甲苯、十氢萘、苯甲酸乙酯、苯甲酸甲酯中的一种或多种，​​亚砜类溶剂（例如二甲基亚砜）和酰胺类溶剂（N，N-二甲基甲酰胺）中的一种或多种；优选为甲苯、二甲苯、三甲苯、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，​​更优选为甲苯、二甲苯、三甲苯中的一种或多种。 [0058] 在步骤（ii)中，当溶剂为甲苯、二甲苯、三甲苯、十氢萘、苯甲酸乙酯、苯甲酸甲酯中的一种或多种时，环合反应完成后，优选用碱的水溶液进行洗涤；所述碱可以为本领域常规的碱，例如金属碳酸盐、碱金属氢氧化钠等；所述碱的水溶液优选为氢氧化钠水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液，更优选为氢氧化钠水溶液；所述碱的水溶液的浓度为本领域此类操作的常规浓度，以不影响反应为准，例如为0.01mol/L。[0059] 在步骤（ii)中，所述环化剂为本领域此类反应的常规环化剂，优选为POCl、PCl和PCl，更优选为POCl和PCl。

3 3 535 [0060] 在步骤（ii)中，所述式I化合物在溶剂中的浓度为本领域该类环化反应的常规浓度，优选为0.3-0.7mol/L (例如0.46mol/L或0.56mol/L)，更优选为0.4-0.6mol/L。[0061] 在步骤（ii)中，所述环化剂与式I化合物的摩尔比为本领域该类环化反应的常规比例，优选为0.5:1-1.0:1 (例如0.9:1或0.95:1)，更优选为0.9:1-1.0:1。 [0062] 在步骤（ii)中，环化反应的温度为本领域中该类环化反应的常规反应温度，优选为20-100°C (例如70°C、80°C或90°C)；更优选为60-90°C。[0063] 在某一实施例中，当步骤（i)中存在溶剂时，步骤（i)还可以包括后处理，所述后处理可以为以下实施例①、②或③:实施例①中，将步骤（i)中的溶剂浓缩除去部分，形成步骤（ii)中的溶剂；实施例②中，将步骤（ii)中的溶剂浓缩除去部分或全部溶剂后，加入与步骤（i)中的溶剂相同或不同的溶剂，形成步骤（ii)中的溶剂；实施例③中，直接加入与步骤（i）中溶剂相同或不同的溶剂，形成步骤（ii）中的溶剂。

[0064] 在某一实施例中，当步骤（i）中存在溶剂时，步骤（i）中的缩合反应完成后，步骤（ii）中的环化反应可不经后处理而直接进行。本领域技术人员应理解，步骤（i）中的溶剂与步骤（ii）中的溶剂相同。[0065] 在某一实施例中，当步骤（i）中不存在溶剂时，步骤A还可包括后处理，直接加入相同或不同的溶剂以形成步骤（ii）中的溶剂。 [0066] 在上述式II化合物的制备方法中，步骤（ii）中的环化剂与步骤（i）中的3，4-二甲氧基苯乙胺的摩尔比可以为0.6:1至1:1（例如0.75:1、0.79:1、0.8:1、0.85:1、0.9:1、0.92:1、0.98:1、0.95:1或1:1），优选为0.75:1至1:1。[0067] 在不违背本领域的常识的情况下，上述优选条件可以任意组合，得到本发明的优选实施方案。[0068] 本发明所用试剂及原料均为市售品。本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一种制备罂粟碱的新方法，该方法采用单一溶剂，工艺简单，操作方便，成本低廉，适合工业化生产，且产品收率高、纯度高，对提高罂粟碱的收率具有重要意义。

具体实施方式 [0070] 下面通过实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于实施例的范围。 下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 均按照常规方法和条件进行， 或根据产品规格选择。 [0071] 实施例 1： [0072] 将 3,4-二甲氧基苯乙胺 30g、 3,4-二甲氧基苯乙酸 32.5g、 二甲苯 300mL 依次加入反应瓶中， 加热至 130°C 后经分水器分离， 反应 10 小时， HPLC 监测原料转化完全。 降温至 70°C 后， 加入 25.3g 3-硝基丙烯 25.3g 于反应瓶中， 反应 2 小时后， HPLC 监测原料转化完全。将混合物冷却至室温，用氢氧化钠水溶液(0.01mol/L，70mL)洗涤。最后将11.3g雷尼镍加入到反应液中，在110℃下反应11h，原料消失。反应结束后，过滤雷尼镍，经二甲苯浓缩，得48g罂粟碱(纯度82％)。将得到的罂粟碱加入盐酸(质量浓度36％盐酸水溶液14.36g)和无水乙醇(240mL)，重结晶，得31g盐酸罂粟碱，总收率为50％(本申请收率＝纯度×产品摩尔质量÷原料摩尔质量×100％)，纯度为99.7％(HPLC面积归一化法)。 [0073] HPLC 面积归一化方法: [0074] (1)仪器设备:仪器色谱柱(250mm×4.6mm, 5μm); [0075] (2)测定温度:40°C ; [0076] (3)测定流速:1mL/min ; [0077] (4)测定波长:245nm ; [0078] (5)流动相:包括 A 相和 B 相。

A期是7：3的水和甲醇的混合溶液，其中水含有0.2％的硫烷磺酸钠和0.2％磷酸二氢钾的含量。 /60、40/5和45/5）。然后，将温度降低到70°C，并在反应2小时后将2-羟基1-硝基苯添加到反应烧瓶中，并通过HPLC进行反应，并在室温下添加了盐水，并添加了 of of of of of xires of the ， 42 g纯度（HPLC面积归一化方法）为96.2％[0082]。冷却至室温后，氢氧化钠水溶液（0.01 mol/L，70 mL）最终将其添加到110°C时，将11.3 g的raney镍添加到反应溶液中。 ）87.5％。

[0084]示例4：[0085] 25G 3,4-二甲基甲基乙胺，27G 3,4-二甲基乙基乙酸，1010 CN A指令7/9 Page 250ml二甲苯在序列中添加到反应瓶中，然后将其调为140°C，并通过材料分离为8hh，并与8he的材料进行了调节。 °C并在反应瓶中添加18.5g 2-萘烯，反应为1.5h，并由HPLC监测，发现原材料转化已完成，冷却至室温，并与氢氧化钠水溶液（0.01mol/L，124ml）一起洗涤。最后，将14G Raney镍添加到反应溶液中，在120°C反应9.5h，并通过HPLC监测，以发现原材料的转化是完整的，反向过滤的Raney ，并浓缩了以获得34.6G帕帕林，并以81％和60％的usim usef upity（HPLC区域标准化方法）（HPLC区域标准化方法）。甲基乙胺，19.5 g 3,4-二甲氧基乙酸，并将200 ml二甲苯序列加入反应瓶中，并将混合物加热至150°C。然后，将混合物冷却至80°C，并在反应1小时后将14.5 g 3,4-二甲基乙酰乙酸加入。

最后，在130°C下持续8h时，将13.5g的n镍添加到反应溶液中，将原材料消失在反应后，木制在过滤后浓缩以获得24g的（HPLC面积归一化）79％和57％。 ，16.24g的3,4-二甲基乙基乙酸，将150ml的二甲苯添加到反应瓶中，加热至160°C，并通过水分离剂分离，在反应中持续7.5H，将原料的转换量加入了hplc。反应持续1小时，通过冷却到3个室温，发现原材料的转化是完整的。 Ed，将raney镍过滤并浓缩二甲苯以获得21.2 g的木瓜蛋白，纯度（HPLC面积标准化方法）为82％，产率为62％。 [0090]示例7：[0091] 10 g 3,4-二甲基乙基胺，10.8 g 3,4-二甲基苯基乙酸和100 mL的二甲苯在反应瓶中被加热到160°C，并通过反应为7.5 h。 1,000克的2,000克的4,000克的1,000克的1,000克的2,000克的2,000 g，4,000 g，2 ...

最后，将12克raney钴添加到反应溶液中，当反应在140°C下继续进行6H，原材料并未通过HPLC监测完全反应，而目标产物（帕帕林）仅占10％（HPLC面积的归一化方法），而产量为9％。将乙氧基乙酸和120毫升的二甲苯在反应瓶中加热至160°C，并在该温度下进行反应。冷却到室温后，氢氧化钠水溶液（0.01mol/L，79ml）添加了11.5g的氧化钴。 ：[0095] 18G 3,4-二甲基乙基甲胺，19.5g 3,4-二甲基苯基乙酸，N-二甲基甲基乙酸序列，并将混合物加热到150°C中，并在8小时内反应。通过HPLC监视，发现原材料转换已完成。最后，将33.87G的Raney镍添加到反应溶液3中。在130°C反应7小时后，通过HPLC监测完成了原材料的转化，将N，N-二甲基甲酰胺浓缩，目标产物（辣椒蛋白酶）考虑了82％（HPLC区域的标准化方法），并产生了61％。

1111 CN手册8/9 [0096]示例10：[0097]增加7.4G3,4-二甲基氧气，8G3,4-二甲基氧化物，77ml三丁烯，加热到160°C，到达80°C，将水侧分配给了80°C冷却3到室温，增加了氢氧化钠水溶液以洗涤蛋白质。 [0098]示例11：[0099]加22G 3,4-二甲基氧气，23.8g 3,4-di氧气，225毫升的至150°C至150°C至150°C，至150°C至150°C至150°C至80°C至80°C至80°C 18. 5并清洗到室温，以添加氢氧化钠水溶液（0.01mol/L，73ml）洗涤有机相，凝结的尿液疗法，获得了化合物II33G和96.2％的纯度（HPLC面积）。

[0100]示例12：[0101]添加化合物i30g，150毫升4L稀释剂和11°C至80°C，当发现HPLC监测反应通过HPLC监测转换为HPLC监测反应，将其洗涤到室温下（0.01mol/ L ）。反应是镍的镍。 - 氧气，160毫升三甲烷，用分离器进行160°C，在反应后将水分开。

最后，将5.64g的肾脏镍添加到反应溶液中，并在160°C下完成反应。在过滤后，将第二个集中到获得16.8g的异吡啶，纯度（HPLC面积归化）（归化），收入为60％，氧气为60％。 160°C用水分分离，并在6.5h洗涤氢氧化钠水溶液后用HPLC翻转（0.01mol/L，37.5ml）。加入30G3、4-二聚体，32.5G3,4-二甲基氧基二甲基甲酸，加热至160°C，并通过HPLC监视原材料完全转化，纯度为92％，收入为82％。