CN105030700A一种呋塞米冻干粉针剂的制备方法.pdf
(19) 中华人民共和国国家知识产权局 (12) 发明专利申请 (10) 申请公开号 CN A (43) 申请公开日 2015.11.11 (21) 申请号 2.6 (22) 申请日 2015.06.29 (71) 申请人 湖南科伦药业有限公司 地址：湖南省岳阳市岳阳县城关镇荣新路（县生态工业园区3号） (72) 发明人：李全学、余泽勇、廖小舒、陆培荣、刘志军、彭朝晖、荀中华、陈杨柳、刘四川、程志鹏、万杨宇、葛俊友 (74) 专利代理机构：北京吉嘉知识产权代理有限公司 11227 代理人：赵庆铎 (51) Int.Cl.A61K 9/19 (2006.01)A61K 31/341 (2006.01)A61P 7/10 (2006.01) 权利要求书 1页 说明书 5页 (54) 发明名称 一种呋塞米冻干粉针剂的制备方法 (57) 摘要 本发明提供了一种呋塞米冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤：a)将呋塞米、碱性溶液和第一注射用水混合，调节pH值后与辅料混合，得到混合溶液A；b)将混合溶液A与第二注射用水混合，依次过滤、冷冻、干燥，得到呋塞米冻干粉针剂；所述第一注射用水与所述第二注射用水的质量比为5:(4-6)。
与现有技术相比，本发明提供的制备方法可以有效控制呋塞米冻干粉针剂中呋塞米的均匀度，减少产品的复溶时间。实验结果表明，采用本发明提供的制备方法得到的呋塞米冻干粉针剂复溶时间在3秒以内。A0 0 7 0 3 0 5 0 1N C CN A 1/1 Page 1.一种呋塞米冻干粉针剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：a)将呋塞米、碱溶液和第一注射用水混合，调节pH值后与辅料混合，得到混合溶液A；b)将混合溶液A与第二注射用水混合，依次过滤、冷冻干燥，得到呋塞米冻干粉针剂；第一注射用水与第二注射用水的质量比为5:(4-6)。 2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤a)中的碱性溶液包括氢氧化钠溶液、葡甲胺溶液、碳酸氢钠溶液中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤a)中的辅料包括甘露醇、右旋糖酐、一水乳糖、葡萄糖、甘氨酸、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤a)中呋塞米、碱性溶液、一级注射用水和辅料的质量比为4:(1-3):(150-250):(4-40)。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤a)中pH值调节过程具体为：用pH调节剂将呋塞米、碱溶液和第一次注射用水的混合溶液pH值调节至8.0～10.0，得到混合溶液A；所述pH调节剂为盐酸。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤b)中过滤过程具体为：将混合溶液A与第二次注射用水的混合溶液进行两次精滤；第一次精滤的微孔滤芯孔径为0.4μm～0.5μm；第二次精滤的微孔滤芯孔径为0.2μm～0.25μm。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤b)中冷冻温度为-45℃～-40℃，时间为1h～2h。 8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤b)中干燥温度为30℃～40℃，时间为2h～5h。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤b)中干燥过程具体为：将冷冻混合溶液A与第二注射用水的混合溶液加热至干燥温度，干燥得到呋塞米冻干粉针剂；升温速率为7℃/h～8℃/h。10.根据权利要求1～9任一项所述的制备方法，其特征在于步骤b)还包括：在将混合溶液A与第二注射用水混合之前，对混合溶液A进行预处理；所述预处理过程具体为：将混合溶液A与活性炭混合后进行脱碳。
22 CN A 使用说明书 1/5页 A 一种呋塞米冻干粉针的制备方法 技术领域 [0001] 本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种呋塞米冻干粉针的制备方法。 背景技术 [0002] 呋塞米是一种利尿药，主要通过抑制亨利氏环升支髓质和皮质对Cl和Na的重吸收，促使Cl、Na、K和水的大量排出，起到利尿的作用。临床用于治疗心脏性水肿、肾性水肿、肝硬化引起的腹水、肺水肿、脑水肿、急性肾衰竭或血管壁疾病引起的外周水肿。 [0003]目前呋塞米已制成多种药物剂型用于临床治疗，其中注射用呋塞米最为常用，市场需求量较大，其适应症包括： (1)水肿性疾病，包括充血性心力衰竭、肝硬化、肾脏疾病（肾炎、肾病及各种原因引起的急、慢性肾衰竭），特别是在其他利尿剂无效时，本类药物与其他药物联合使用，仍可有效治疗急性肺水肿、急性脑水肿； (2)高血压，在高血压的阶梯疗法中，本类药物不是治疗原发性高血压的首选药物，但当噻嗪类药物无效时，特别是伴有肾功能不全或高血压危象时，本类药物尤为适用； (3)预防急性肾衰竭，用于各种原因导致肾脏血液灌注不足，如脱水、休克、中毒、麻醉意外及循环功能不全等，在纠正低血容量的同时及时应用，可减少发生急性肾小管坏死的机会；(4)高钾血症、高钙血症；(5)稀释性低钠血症，尤其当血钠浓度较低时，1～3mg/L；(6)抗利尿激素分泌过多综合征(SIADH)；(7)急性药物中毒，如巴比妥类药物中毒等。
在药物制剂生产过程中，将注射用呋塞米制成呋塞米冻干粉针剂。现有的呋塞米冻干粉针剂的制备方法包括：采用呋塞米、辅料和注射用水，通过冷冻干燥制备呋塞米冻干粉针剂。在冻干过程中，水分不经过液态而直接升华，使干燥后的物质的物理、化学性质和形态基本不变，有效成分损失少，密封保存期长。[0004]但现有的制备方法无法控制产品中呋塞米的均匀度，导致产品在使用过程中结块或溶解不完全，得到的产品存在再溶解时间长的问题，不利于产品的临床应用。发明内容 [0005] 有鉴于此，本发明的目的在于提供一种呋塞米冻干粉针的制备方法，本发明提供的制备方法能够有效控制产品中呋塞米的均匀度，减少产品的复溶时间。 [0006] 本发明提供了一种呋塞米冻干粉针的制备方法，包括以下步骤： [0007] a)将呋塞米、碱性溶液和第一注射用水混合，调节pH值后与辅料混合，得到混合溶液A； [0008] b)将混合溶液A与第二注射用水混合，依次过滤、冷冻干燥，得到呋塞米冻干粉针； [0009] 所述第一注射用水与第二注射用水的质量比为5:(4-6)。
[0010] 优选地，步骤a)中呋塞米、辅料和一级注射用水的质量比为4: (1-4): (15-20)。33 CN A Page 2/5 [0011] 优选地，步骤a)中碱性溶液包括氢氧化钠溶液、葡甲胺溶液、碳酸氢钠溶液中的一种或多种。[0012] 优选地，步骤a)中辅料包括甘露醇、右旋糖酐、一水乳糖、葡萄糖、甘氨酸、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。[0013] 优选地，步骤a)中呋塞米、碱性溶液、一级注射用水和辅料的质量比为4: (1-3): (150-250): (4-40)。 [0014] 优选地，步骤a)中pH调节过程具体为： [0015] 通过pH调节剂将呋塞米、碱溶液和第一注射用水的混合溶液pH值调节为8.0-10.0，得到混合溶液A ;所述pH调节剂为盐酸。 [0016] 优选地，步骤b)中过滤过程具体为： [0017] 将混合溶液A与第二注射用水的混合溶液进行两次精滤； [0018] 第一次精滤的微孔滤芯孔径为0.4μm-0.5μm ;第二次精滤的微孔滤芯孔径为0.2μm-0.25μm。
[0019] 优选地，步骤b)中冷冻温度为-45℃至-40℃，时间为1h至2h。 [0020] 优选地，步骤b)中干燥温度为30℃至40℃，时间为2h至5h。 [0021] 优选地，步骤b)中干燥过程具体为： [0022] 将冷冻后的混合溶液A与第二注射用水的混合溶液加热至干燥温度，干燥，得到呋塞米冻干粉针剂； [0023] 升温速率为7℃/h至8℃/h。 [0024] 优选地，步骤b)还包括： [0025] 在将混合溶液A与第二注射用水混合之前，对混合溶液A进行预处理；前处理工艺具体为：[0026]将混合溶液A与活性炭混合后，对混合溶液A进行脱碳处理。本发明提供了一种呋塞米冻干粉针的制备方法，包括以下步骤：a)将呋塞米、碱性溶液和第一注射用水混合，调节pH值后与辅料混合，得到混合溶液A；b)将混合溶液A与第二注射用水混合，依次过滤、冷冻干燥，得到呋塞米冻干粉针；第一注射用水与第二注射用水的质量比为5:(4-6)。与现有技术相比，本发明提供的制备方法可以有效控制呋塞米冻干粉针中呋塞米的均匀度，减少产品的复溶时间。
实验结果表明，采用本发明提供的制备方法得到的呋塞米冻干粉针的复溶时间为3秒以内。 具体实施例方式[0028]下面结合本发明的实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例只是本发明的部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明的实施例，本领域普通技术人员未经创造性劳动所获得的其它所有实施例均在本发明的保护范围之内。[0029]本发明提供了一种呋塞米冻干粉针的制备方法，包括以下步骤：[0030]a)将呋塞米、碱性溶液和第一注射用水混合，调节pH值后与辅料混合，得到混合溶液A；[0031]b)将混合溶液A与第二注射用水混合，依次过滤、冷冻、干燥，得到呋塞米冻干粉针； [0032] 所述第一注射用水与所述第二注射用水的质量比为5:(4-6)。本发明将呋塞米、碱溶液和第一注射用水混合，调节pH值后与辅料混合，得到混合溶液A。本发明先将呋塞米、碱溶液和第一注射用水混合。本发明中，呋塞米为主药，本发明对呋塞米的来源没有特殊限制，均为本领域技术人员熟知的市售商品。
本发明中，所述碱溶液优选包括氢氧化钠溶液、葡甲胺溶液、碳酸氢钠溶液中的一种或多种，更优选为氢氧化钠溶液。在本发明的一个优选实施例中，所述碱溶液为氢氧化钠溶液；所述氢氧化钠溶液的质量浓度优选为0.1％～1％，更优选为0.4％。[0034]本发明中，呋塞米、碱溶液和第一注射用水的混合工艺优选为：[0035]将呋塞米和碱溶液在搅拌下加入第一注射用水中，得到混合溶液。本发明对搅拌方式没有特殊限制，可以采用本领域技术人员熟知的手动搅拌或机械搅拌。本发明中，搅拌温度优选为35℃～45℃，更优选为40℃。[0036]混合完成后，本发明调节呋塞米、碱溶液和第一注射用水的混合溶液的pH值。本发明中，pH值调节过程优选如下： [0037] 通过pH调节剂将呋塞米、碱溶液和第一注射用水的混合溶液的pH值调节至8.0-10.0，得到混合溶液A；pH调节剂为盐酸。本发明中，pH调节剂优选为盐酸；盐酸的浓度优选为0.5mol/L-1.5mol/L，更优选为1mol/L。本发明中，通过pH调节剂将呋塞米、碱溶液和第一注射用水的混合溶液的pH值调节至8.0-10.0，更优选为8.5-9.5，最优选为9。
[0038] 本发明将呋塞米、碱性溶液、第一注射用水混合，调节pH值后与辅料混合，得到混合溶液A。本发明中，所述辅料优选包括甘露醇、右旋糖酐、乳糖一水合物、葡萄糖、甘氨酸、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种，更优选为甘露醇和右旋糖酐中的一种或两种，最优选为甘露醇。本发明中呋塞米、碱溶液、第一注射用水和辅料的质量比为4:(1-3):(150-250):(4-40)，更优选为4:2:200:(10-20)，最优选为4:2:200:16。[0039]在得到混合溶液A之后，本发明优选还包括：[0040]对混合溶液A进行预处理。本发明中，预处理的目的是提高混合溶液A的澄清度、对热原的吸附性和助滤性。本发明中，预处理的工艺优选如下：[0041]将混合溶液A与活性炭混合后进行脱碳处理。本发明中，活性炭的加入量优选为混合溶液A质量的1‰～5‰，更优选为1.35‰。本发明中，搅拌时间优选为10min～20min，更优选为15min。本发明对于脱碳处理的方法没有特殊的限制，可以采用本领域技术人员熟知的溶液中除去活性炭的技术方案，优选钛棒脱碳。
[0042] 本发明完成预处理后，将混合溶液A与第二注射用水混合，依次过滤、冷冻、干燥，得到呋塞米冻干粉针剂。本发明中，将混合溶液A与第二注射用水混合。本发明中，第一注射用水与第二注射用水的质量比为5:(4-6)，优选为1:1。[0043] 本发明中，将混合溶液A与第二注射用水混合后，依次过滤、冷冻、干燥，得到呋塞米冻干粉针剂。本发明中，过滤过程优选为如下：[0044] 将混合溶液A与第二注射用水的混合溶液进行两次精滤。本发明对精滤的方法没有特殊的限制，可以采用本领域技术人员熟知的采用微孔滤芯精滤的技术方案。本发明中，第一次精滤的微孔滤芯的孔径优选为0.4μm～0.5μm，更优选为0.45μm；第二次精滤的微孔滤芯的孔径优选为0.2μm～0.25μm，更优选为0.22μm。[0045]本发明在完成过滤后，对过滤后的混合溶液进行冷冻。本发明对冷冻设备没有特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的冷冻干燥机即可。本发明中，冷冻温度优选为-45℃～-40℃，更优选为-43℃；冷冻时间优选为1h～2h，更优选为1.5h。
[0046]本发明完成冷冻后，将冷冻的混合溶液进行干燥，得到呋塞米冻干粉针剂。本发明中，干燥温度优选为30℃～40℃，更优选为35℃；干燥时间优选为2h～5h，更优选为3h。本发明中，干燥过程优选为如下：[0047]将冷冻的混合溶液A与第二注射用水的混合溶液加热至干燥温度，进行干燥处理，得到呋塞米冻干粉针剂。本发明中，升温速度优选为7℃/h～8℃/h，更优选为7℃/h。[0048]本发明提供了一种呋塞米冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：a)将呋塞米、碱性溶液和第一注射用水混合，调节pH值后与辅料混合，得到混合溶液A； b)将混合溶液A与第二注射用水混合，依次过滤、冷冻干燥，得到呋塞米冻干粉针剂；第一注射用水与第二注射用水的质量比为5:(4-6)。与现有技术相比，本发明提供的制备方法可以有效控制呋塞米冻干粉针剂中呋塞米的均匀度，减少产品的溶解时间。实验结果表明，采用本发明提供的制备方法得到的呋塞米冻干粉针剂溶解时间为3秒以内。[0049]此外，本发明提供的制备方法在减少产品溶解时间的同时，还可以缩短产品的冻干周期，降低生产能耗，提高用药安全性，适合工业化大批量生产。
[0050] 为了进一步说明本发明，下面通过实施例进行详细说明，本发明以下实施例中所用的呋塞米由正大天晴药业集团股份有限公司提供。[0051] 实施例 1 [0052] 制备1000支规格为20mg/支的呋塞米冻干粉针剂：[0053] (1)先将20g呋塞米和10g质量浓度为0.4％的氢氧化钠溶液加入1000g注射用水中，40℃搅拌，得到呋塞米与氢氧化钠的混合溶液；再用1mol/L盐酸调节pH为9；再加入80g甘露醇，搅拌溶解；然后加入1.5g活性炭搅拌15min，用钛棒脱碳，得到混合溶液A。[0054] (2)将混合溶液A与1000g注射用水混合，再经0.45μm微孔滤器和0.22μm微孔滤器过滤，然后灌装、半压；将产品置于冻干机中，在-43℃下冷冻1.5h，然后以控制升温速率7℃/h升温至35℃，干燥3h，得到呋塞米冻干粉针剂。观察产品为白色冻干松散块状或粉末。[0055]对采用本发明实施例1提供的制备方法得到的呋塞米冻干粉针剂进行复溶时间检测。检测方法具体为：用注射器抽取注射用水5mL，注入含本品0.5mg的药瓶中，以本品完全溶解的时间记录为复溶时间。
试验结果表明，采用本发明实施例1提供的制备方法得到的呋塞米冻干粉针剂的复溶时间为2秒。[0056]实施例2[0057]制备1000支规格20mg/管的呋塞米冻干粉针剂：[0058] (1)首先将20g呋塞米和10g质量浓度为0.4％的氢氧化钠溶液加入1000g注射用水中，40℃搅拌均匀，得到呋塞米与氢氧化钠的混合溶液；再用1mol/L盐酸调节pH为8.5；再加入50g甘露醇，搅拌均勻；然后加入1.5g活性炭搅拌15min，再用钛棒脱碳，得到混合溶液A。[0059] (2)将混合溶液A与1000g注射用水混合，再经0.45μm微孔滤器和0.22μm微孔滤器过滤，然后灌装、半压；将产品放入冻干机，在-40℃下冷冻2h，然后以控制升温速率7℃/h升温至30℃，再干燥5h，得到呋塞米冻干粉针剂。观察产品为白色冻干松散块状或粉末。[0060]按照实施例1提供的测试方法检测实施例2提供的制备方法得到的呋塞米冻干粉针剂的复溶时间，复溶时间为3秒。实施例 3 制备 1000 支规格 20mg/瓶的呋塞米冻干粉针剂： (1)先将 20g呋塞米和 10g质量浓度为 0.4%的氢氧化钠溶液加入 1000g注射用水中，40°C搅拌，得到呋塞米与氢氧化钠的混合溶液；再用 1mol/L盐酸调节 pH为 9.5 ;再加入 100g甘露醇，搅拌溶解；再加入 1.5g活性炭，搅拌 15min，用钛棒脱碳，得到混合溶液 A。