生物催化在手性药物合成中起了怎样的作用？

生物催化在手性药物合成中起了怎样的作用？

谢谢你的邀请。

先说结论：催化（）注重高效率（高），而不对称催化则必须追求高选择性（高）。 生物催化的发展可以成功地将高效率和高选择性结合起来，它将在手性药物或不对称有机合成领域发挥越来越重要的作用，并且会有越来越多的应用，尽管它不会取代传统的催化地位，但它的作用肯定越来越受到科学家的重视。

与更常用的过渡金属催化（金属）和小分子催化（）相比，生物催化与生物催化最大的区别在于催化剂——生物催化剂无疑是酶（一些RNA的催化功能这里不再讨论）。主题：事实上，相当多的小分子催化的反应模型都是受到酶生物催化的启发）。 在有机合成发展的早期，一方面，科学家们对酶的了解非常有限；另一方面，科学家们对酶的了解也非常有限。 另一方面，作为一种大分子，酶通常难以合成或从生物体中大量分离。 尽管生物酶是极其高效和高选择性的化学反应催化剂，但它们通常对底物结构具有非常高的限制。 改变同一反应的底物（例如添加甲基）可能会影响催化活性和反应。 选择性下降，这使得它们的应用在早期非常有限。 同时，与过渡金属催化和小分子催化不同，一种催化剂是不够的，还可以大规模筛选其他类似的催化剂。

做过有机合成的朋友一定在一些文献中看到过利用酵母或者酯水解酶等微生物进行动力学分离得到手性仲醇原料的方法。 事实上，这是最原始的生物催化反应。 在不对称合成中的应用，但由于天然酶对底物结构的限制较大，应用也很有限。 近年来，随着生物学尤其是合成生物学的快速发展，获得酶不再像以前那么困难。 我们不仅可以轻松获得天然存在的酶，还可以利用定向进化（）对其进行修饰。 修改以获得新功能。 例如，一些合成化学家现在使用特定的氧化酶来进行后期碳氢键功能化（后期CH）； 一位诺贝尔奖获得者教授的研究小组使用定向进化策略来进化和处理天然存在的酶，以完成一些非功能性过程。 自然发生的不对称催化反应，通俗地说，意味着我们终于可以突破大规模筛选酶催化剂的障碍。 正是由于这些技术的不断发展和进步，生物催化在新世纪变得越来越充满活力。 因为在新时代，酶在有机合成中的高效率和高选择性终于可以兼顾了。

其实看到这个问题，我第一个想到的、也是生物催化合成最好的例子就是去年年底默克公司在《》杂志上发表的文章： of in Vitro Bio 。 其在生产中的应用

它是一种正在研究中的抗艾滋病毒药物。 它的结构如下所示：

题外话，在最近的COVID-19大流行期间，之前非常流行的临床研究抗病毒药物瑞德西韦（）是这样的。 核心骨架看起来是不是有点相似？

瑞德西韦的结构

回到主题，这篇文章做了什么？ 是的，如果你聪明的话，你一定想到了利用生物催化来合成这种活性分子。 这篇文章的最大亮点是五种关键酶的定向进化，使其能够催化非天然底物的不对称反应。 在四种天然存在的酶的帮助下，作者实现了水相三相反应。 它是一步不对称合成（总产率51%），而之前报道的合成路线均在12至18步之间，其高效性不言而喻。

酶催化合成路线（来源：）

默克公司的这项工作足以证明现代生物催化的威力。 在可预见的未来，将利用生物催化策略合成更多的手性药物。