一种N，N‑二异丙基乙二胺的合成方法与流程
本发明涉及有机化合物的合成，具体涉及一种正，正二异丙基乙二胺的合成方法。
背景技术：
n,n-二异丙基乙二胺是合成普拉西坦等药物的关键中间体。 普拉西坦属于吡咯烷酮类促智药，英文名称为n-[2-(n,n-二异丙基)乙基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，分子式为。 普拉西坦是一种高效、低毒、耐受性良好的认知激活剂，适用于预防和治疗老年人注意力和记忆障碍、良性衰老健忘、阿尔茨海默病等。 由美国开发的普拉西坦通常以环丁内酰胺、氯乙酰氯或氯乙酸乙酯与正，正二异丙基乙二胺为原料，经分子内缩合合成。
可见，n,n-二异丙基乙二胺是普拉拉西坦合成中的关键中间体。 因此，开发一种工艺路线先进、工艺条件合理、原料廉价易得、反应条件温和的n,n-二异丙基乙二胺合成工艺具有重要意义。
目前，国内外文献报道的正，正二异丙基乙二胺的合成方法有以下四种：
方法一：方法
该方法是合成n,n-二异丙基乙二胺的传统方法。 以1,2-二溴乙烷为起始原料，与邻苯二甲酰亚胺合成得到n-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺，再以二异丙胺为亲核试剂，反应得到n-[(n,n-二异丙氨基)]乙基邻苯二甲酰亚胺，最后水解得到产品n,n-二异丙基乙二胺。
由于亲核体二异丙胺尺寸较大，空间位阻不利于反应。 必须在密封管中进行，反应条件苛刻。 尽管彭振云等人。 [徐州医学院学报，1999，19(40)，273-274]对该方法进行了改进，产量有所提高，但总产量仅达到50％左右。
方法二：氨化法
李茂林等. [ , 2005, 22(12), 1384-1386]报道以二异丙胺为原料，先与环氧乙烷进行开环反应，再进行氯化、胺化反应，制备正，正二异丙基乙二胺。
该方法收率较高，但使用大量亚硫酰氯，产生大量尾气，处理困难，污染环境； 并且氨化反应需要在高压条件下进行，对设备要求较高。
方法3：氮丙啶开环法
董艳飞等. [化学工业与工程, 2007, 24(4), 367-369]报道以2-氨基乙醇为原料首先合成氮丙啶，再与二异丙胺开环合成目标产物n,n-二异丙基乙二胺。
该方法收率较高，但各步反应均需在高温下进行，消耗能量较高。 反应中使用三氯化铝，产生大量废水，处理困难，污染环境。
方法四：催化加氢法
日本专利报道，正，正二异丙基氨基乙酰氰在雷尼钴催化下高压氢化，得到正，正二异丙基乙二胺。
该方法收率较高，但制备原料n,n-二异丙氨基乙腈需要使用氰化钾，氰化钾毒性较大，生产安全性较低； 其次，催化剂雷尼钴价格昂贵，且反应需要在9～10mpa的高压下进行。
针对上述问题，本发明提出了一种n，n-二异丙基乙二胺的合成新工艺。 该方法具有原料易得、反应条件温和、操作简单、对设备无特殊要求、原子经济性高等优点。 该反应过程符合绿色化学要求等优点，非常适合工业化生产。
技术实现要素：
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针对现有技术中存在的问题，本发明提供了一种低成本、高收率、环境友好的正，正二异丙基乙二胺的合成方法。
为了实现上述目的，本发明是通过这样的技术方案来实现的：以二异丙胺和氯乙腈为原料，经过氨解反应和还原反应两步合成正，正二异丙基乙二胺。
一种正，正二异丙基乙二胺的合成方法，其特征在于，该方法为： (1)氨解反应：以二异丙胺和氯乙腈为原料，在无碱或碱性条件下，在溶剂中搅拌，加热至40-130° C反应4-48小时。 反应完成后，对反应液进行后处理，得到n，n-二异丙氨基乙腈； 所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾； 溶剂为Cl~C10的有机溶剂； (2)还原反应：以步骤(1)制备的正二异丙氨基乙腈为原料，在还原剂和催化剂的条件下，在溶剂中搅拌，升温至25-130℃反应2-36小时。 反应完全后，过滤反应液，浓缩有机层，然后蒸馏，收集169-172℃馏分，得n，n-二异丙基乙二胺； 还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠、四氢铝锂、亚硫酸钠； 催化剂为雷尼镍、氯化镍、氯化钴、钯炭； 溶剂为水或c1至c10的有机溶剂。
步骤(1)中所述的碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾，更优选为碳酸钠或碳酸钾。
步骤(1)中的反应溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿，更优选为苯或甲苯。
步骤(1)所述的氯乙腈、二异丙胺和碱原料的用量比为1:1~5:0.01~2，优选1:1.5~2:1.1~1.3； 因此，溶剂的体积以二异丙胺的质量计为5-25ml/g，优选6-10ml/g。
步骤(1)中的反应温度优选为70～95℃，反应时间优选为5～8小时。
步骤(2)中的还原剂优选为硼氢化钠、硼氢化钾、四氢化锂铝、连二亚硫酸钠、亚硫酸钠，更优选为硼氢化钠或硼氢化钾。
步骤(2)中所述的催化剂优选为雷尼镍、氯化镍、氯化钴、钯碳，更优选为雷尼镍。
步骤(2)中所述的反应溶剂优选为四氢呋喃、甲醇、乙醇、苯、甲苯，更优选为甲醇或乙醇。
所述步骤(2)中，正，正二异丙氨基乙腈与还原剂和催化剂的用量比为1:1~2.5:0.01~0.2，优选1:1.1~1.5:0.05~0.1； 溶剂的体积量以正，正二异丙氨基乙腈的质量计为8-30ml/g，优选10-15ml/g。
与现有技术相比，该方法具有原料易得、反应条件温和、操作简单、对设备无特殊要求、原子经济性高等优点，反应过程符合绿色化学要求，非常适合工业生产。
详细方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
胺化反应：在500ml三颈烧瓶中加入37.25g（0.5mol）氯乙腈、69g（0.5mol）碳酸钾、200ml甲苯，滴加55.55g（0.55mol）二异丙胺，控制滴加速度使系统温度没有明显升高。 滴加结束后，升温至100℃，继续反应5小时。 反应完全后，滤去不溶物，减压浓缩溶剂，得n，n-二异丙氨基乙腈58.4g，无色液体，收率83.4％。 。
实施例2
胺化反应：在三颈烧瓶中加入37.25g（0.5mol）氯乙腈、69g（0.5mol）碳酸钾、500ml乙醇，滴加55.55g（0.55mol）二异丙胺，控制滴加速度至使系统温度没有明显上升。 滴加完毕后，升温至60℃，继续反应15小时。 反应结束后，滤去不溶物，减压浓缩溶剂，得n，n-二异丙氨基乙腈46.2g，无色液体，收率66％。
实施例3
胺化反应：在500ml三颈烧瓶中，加入37.25g(0.5mol)氯乙腈，滴加202g(2mol)二异丙胺。 控制滴加速度，使系统温度不显着升高。 滴加完毕后，升温至84℃继续反应。 16小时后反应完全，减压浓缩得无色液体正，正二异丙氨基乙腈38.8g，收率55.4％。
实施例4
胺化反应：在三颈烧瓶中加入75g(1mol)氯乙腈、127.2g(1.2mol)碳酸钠、500ml氯仿，滴加106.05g(1.05mol)二异丙胺。 控制滴加速度，使体系温度不明显升高。 滴加完毕后，升温至60℃，继续反应16小时。 反应完全后，滤去不溶物，减压浓缩溶剂，得n,n-二异丙氨基乙腈98.5g，无色液体，收率70.3%。 。
实施例5
胺化反应：在500ml三颈烧瓶中加入37.25g（0.5mol）氯乙腈、84g（1mol）碳酸氢钠、250ml四氢呋喃，滴加55.55g（0.55mol）二异丙胺，控制滴加速度至使系统温度没有明显升高。 滴加结束后，升温至65℃，继续反应15小时。 反应结束后，滤去不溶物，减压浓缩溶剂，得正，正二异丙氨基乙腈42.8g，无色液体，收率61.1％。 。
实施例6
还原反应：在三颈烧瓶中加入70g（0.5mol）n,n-二异丙氨基乙腈、400ml甲醇、0.05mol雷尼镍。 使用冰水浴保持系统温度低于 5°C。 分批缓慢添加硼。 28.5g（0.75mol）氢化钠，控制温度不高于15℃，添加完毕后，自然升至室温，继续搅拌1小时，然后升温至60℃，反应8小时，过滤，浓缩至干，然后常压蒸馏，收集169～172℃馏分，得59.1g正，正二异丙基乙二胺，为无色液体，收率82.1%，气相纯度98.2%。
实施例7
还原反应：在三颈烧瓶中加入70g（0.5mol）n,n-二异丙氨基乙腈、400ml甲醇、0.0%雷尼镍。 使用冰水浴保持系统温度低于 5°C。 分批缓慢添加硼。 28.5g（0.75mol）氢化钠，控制温度不高于15℃，添加完毕后，自然升至室温，继续搅拌1小时，然后升温至60℃，反应8小时过滤，浓缩至干，然后常压蒸馏，收集169~172℃馏分，得n,n-二异丙基乙二胺52.4g，无色液体，收率72.8%，气相纯度98.1 %。
实施例8
还原反应：在三颈烧瓶中加入70g（0.5mol）n,n-二异丙氨基乙腈、300ml甲苯和0.05mol氯化钴。 使用冰水浴保持系统温度低于 5°C。 分批缓慢添加硼。 28.5g（0.75mol）氢化钠，控制温度不高于15℃。 添加完毕后，自然升至室温，继续搅拌1小时。 然后升温至100℃，反应6小时。 过滤并浓缩至干，然后常压蒸馏。 收集169~172°C。 由该馏分得到46.8g无色液体正，正二异丙基乙二胺，收率65％，气相纯度97.9％。
实施例9
还原反应：在三颈烧瓶中加入70g（0.5mol）n,n-二异丙氨基乙腈和500ml四氢呋喃。 在冰水浴中保持系统温度低于 5°C。 缓慢分批加入28g（0.7g）四氢铝锂。 mol)、氯化镍0.01mol，控制温度不高于15℃。 添加完毕后，自然升至室温，继续搅拌1小时，然后升温至65℃，反应5小时。 加水搅拌，过滤浓缩至干，然后常压蒸馏，收集169～172℃馏分，得60.3g正，正二异丙基乙二胺，为无色液体，收率83.7%，气相纯度为98.4%。
实施例10
还原反应：在500ml三颈烧瓶中，加入35g（0.25mol）n,n-二异丙氨基乙腈、200ml苯、0.02mol氯化钴。 使用冰水浴保持系统温度低于 5°C。 分批缓慢添加。 27g（0.5mol）硼氢化钾，控制温度不高于15℃。 添加完毕后，自然升至室温，继续搅拌1小时。 然后升温至80℃，反应7小时。 过滤并浓缩至干，然后常压蒸馏。 收集169~172°C。 由该馏分得到21.1g正，正二异丙基乙二胺，为无色液体，收率58.6％，气相纯度97.4％。
实施例11
还原反应：在500ml三颈烧瓶中，加入35g（0.25mol）n,n-二异丙氨基乙腈、250ml乙醇、0.0%钯碳。 使用冰水浴保持系统温度低于 5°C。 分批缓慢添加硼。 19g（0.5mol）氢化钠，控制温度不高于15℃。 添加完毕后，自然升至室温，继续搅拌1小时。 然后升温至78℃，反应6小时。 过滤并浓缩至干，然后常压蒸馏。 收集 169-172°C 馏分。 得n，n-二异丙基乙二胺23.5g，为无色液体，收率65.3％，气相纯度98.5％。
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技术特点：
技术概要
本发明公开了一种N，N-二异丙基乙二胺的合成方法。 它以二异丙胺和氯乙腈为起始原料，经过氨解反应和还原反应两步合成N，N-二异丙二胺。 乙二胺，本发明工艺路线先进，工艺条件合理，原料廉价易得，反应条件温和，操作简单安全，原子经济性高，生产成本低低，三废少，适合工业化生产，具有较大的实施价值和社会经济效益。
技术研发人员：张梅； 彭学东; 赵金钊; 李卫东
受保护技术使用者：江苏斯维顺生物医学工程研究中心有限公司； 张家港伟盛生物医药有限公司； 五阳维神生物医药有限公司
技术研发日：2017.05.19
技术公告日期：2017.09.29
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