干粉吸入剂的昨天、今天与明天
吸入疗法的历史可以追溯到4000多年前，当时人类燃烧并吸入含有生物碱的植物气体。但直到20世纪初，手球式雾化器才开始流行，通过雾化吸入肾上腺素来治疗哮喘。1956年，定量吸入器（MDI）问世，MDI吸入疗法因其方便、价格低廉而受到患者的欢迎。随后，由于氟利昂推进剂和患者无法正确操作等原因，MDI的发展受到限制，而改进的干粉吸入器（DPI）应运而生。本文主要从干粉吸入器的历史、当前的研究热点、未来的研究趋势等方面对其进行深入介绍。
干粉吸入史
早在18世纪中叶，牛顿就已设计出用于输送氯化钾的DPI，但遗憾的是这一设计并未投入实践，直到100年后的1948年，美国雅培（）公司（）才推出了用于输送青霉素和炔诺酮的DPI。1950年至1980年间，一系列以FDA为标准的干粉吸入器被发明，这些吸入器的共同特点是以乳糖为载体将药物混合物制成干粉，置于定制的胶囊中，不同装置的主要区别在于打开胶囊的方式以及吸入时胶囊释放药物的方式。
自20世纪90年代以来，多剂量储药式吸入器开始推广，这些多剂量吸入器通常具有剂量控制装置，如滑片式（例如，Meda公司）、圆筒式（例如，Orion公司）和剂量室式（例如，公司）。这些吸入器在吸入装置上各有不同，但相似之处在于它们都是依靠乳糖作为载体，吸附的药物都是药物混合物的干粉。
与此不同的是瑞典阿斯特拉公司（阿斯利康公司的前身）在20世纪80年代末推出的（度宝），这种多剂量储库吸入器将微粉化的药物球化为软聚集体（不添加微粉化乳糖），从而得到无载体的制剂。
干粉吸入剂的研究重点
自20世纪50年代以来，干粉吸入器已经历了几代的更新换代，新产品不断被引入临床应用，每一款新产品的研发通常需要10-15年的时间。在此阶段，干粉吸入器相关的研究主要集中在以下几个方向：
1. 改良配方，改善肺沉积
干粉制剂肺部给药的效率和安全性主要取决于气雾剂的性质以及气雾剂输送至呼吸道的方式。药物干粉的剂型和吸入装置在此过程中起着关键但不同的作用。干粉制剂必须具有具有合适空气动力学特性（粒径、形貌和密度）的药物颗粒，以保证药物在目标区域沉积。
“成败在于小何”，早期的干粉吸入器依靠乳糖作为载体，而乳糖也是唯一被FDA批准作为干粉吸入器载体的辅料。乳糖对药物有吸附作用，使混合物干粉黏附，但无论是体外还是体内沉积研究都表明，早期胶囊型干粉吸入器递送的药物粒径分布较差。其主要原因是药物混合物干粉中颗粒间吸附力强，缺乏有效的分散力。为了使制剂吸入后具有一定的分散性，吸入装置必须保持较低的阻力，以足够的分散能量实现较高的流速。但结果却是在口腔和咽喉部沉积过多，吸入时可能引起咳嗽，甚至支气管收缩。另外，由于乳糖是还原糖，不能作为伯胺类药物、多肽类、蛋白质类药物的载体。
为了解决上述问题，大多数研究都集中在选择最合适的载体尺寸上。这方面的努力主要包括控制或修改载体的表面形貌以及改变混合物中细粉（药物/赋形剂）的量。然而，到目前为止，上述研究都没有真正取得重大进展。因为导致药物颗粒粒径分布的因素多样而复杂，特别是这些变量之间的相互作用，仅控制一两个因素并不能解决问题。
阿斯特拉（Dubao）的干粉制剂没有使用乳糖作为载体，因此药物粒径表现更佳。另一项技术是Bath and Vitra大学的技术，该技术以硬脂酸镁或亮氨酸作为防粘连添加剂，使用力控制设备，并整合干式机械工艺。该技术后来被授权给葛兰素史克（ ）（）和诺华（）（）。此外，也有相关技术方案被提出，通过硬脂酸镁来促进如此小的药物颗粒的有效分散。但由于这些方案中使用了赋形剂和各种颗粒成型设备，导致药物制剂复杂，价格较贵，安全性较差。
2 肺沉积模型研究
吸入方式、呼吸模式、气道解剖形态等多种因素都会影响吸入药物在肺部的沉积。DPI吸入装置需要有效地将干粉制剂分散成适当的大小，以实现药物在肺部的分布。然而，在实际应用中，由于吸入药物在口腔咽喉区域（口咽部）的沉积量较大（约50%以上），DPI的肺部剂量远低于标签剂量。
为了解决这一问题，研究人员需要评估气溶胶部分通过口咽区域的肺沉积和分布比例。由于缺乏体外完整的支气管模型，早期的肺沉积评估方法是沉积模型和闪烁显像技术，而后药代动力学方法采用标准化肺模型公式进行推导和计算。药代动力学研究通常使用最大血药浓度（Cmax）、血药浓度-时间曲线下面积（AUC）和达峰时间（Tmax）等参数来描述。
但吸入药物的沉积是在口咽部，因此在药代动力学研究中，常用活性炭阻断吞咽，通过胃肠道和口咽部的吸收，获得药物在肺部的生物利用度。另外，以放射性核素99mTc为标记物，通过γ闪烁显像定量分析吸入制剂在体内的分布情况，可以定量评价药物在肺和上呼吸道的沉积情况及残留情况。
虽然这些计算得出的数据提供了粒度和速度对药物在肺部沉积影响的分析总结，但由于患者的肺部与用于计算的标准化模型有很大差异，因此药物在实际患者中的沉积仍然存在很大程度的不确定性。
如今的研究更多地是应用 CT 扫描解剖结构与放射性标记技术的沉积数据进行联合成像，以预测流动行为和药物沉积。这些新技术的应用可能成为个性化呼吸治疗的工具。
3. 治疗目标的扩大：疫苗和全身效应
早在1958年，豚鼠吸入极少量减毒活结核杆菌后，对经空气传播的结核杆菌具有免疫力，这让科研人员开始猜测肺疫苗的可行性。如今，肺疫苗接种尚处于起步阶段。在吸入制剂的所有可能应用中，疫苗开发是DPI最具前景和挑战性的。DPI干粉制剂带来的疫苗稳定储存和运输，有利于疫苗在不同地方的推广。但吸入接种“一次性操作”的特点对干粉吸入制剂提出了很高的要求。干粉的配方（主要是投送气雾的气动粒径分布）和不同吸入装置的投送效率都不同，需要保证接种“一次成功”。 此外，对于最需要吸入式疫苗的婴幼儿来说，认知能力是他们能否正确使用DPI的限制因素。5岁以上的儿童大多能理解并很好地进行吸入动作，但对于更需要“无痛接种”的更小年龄儿童，仍需要进行特殊的吸入装置改进。
对于需要全身给药的药物，DPI的设计与用于肺部局部治疗的装置并没有本质上的区别。过去的研究主要集中在多肽和蛋白质的递送上。呼吸道巨大的吸收表面积为药物吸收提供了巨大的空间。传统认为，蛋白质多肽类药物需要沉积在最远端的气道才能获得高而可靠的生物利用度。因此需要调节合适的粒径分布（约1-3μm），低速深吸入气溶胶，并长时间屏住呼吸。如今，研究人员已经意识到，优选的沉积部位更多地取决于药物的类型，例如一些抗体主要在上呼吸道吸收。
前进的道路
20 世纪 90 年代初，实验室中出现了许多吸入基因和肽疗法的研究。随着时间的推移，研究人员发现，摩尔质量 (MWs) 为 10 kDa 的化合物的最大生物利用度为 60%。从那时起，胰岛素吸入研究不再是重点，而是较小的分子，如左旋多巴、洛沙平和（局部作用的）伊洛前列素或西地那非（MWs
用于治疗感染性肺部疾病的吸入性抗生素是研究重点。吸入剂型的优点是药物直接沉积在感染部位，从而导致局部浓度更高，从而可以更有效地治疗，而不会增加不良的全身作用。对于结核病等疾病的治疗，由于需要大剂量的药物，因此需要新的高剂量DPI和协同药物组合来减少吸入次数。
除了这些治疗方向，新型DPI吸入装置也处于研究前沿。得益于计算机辅助设计和新型3D打印技术的发展，研究人员可以更快速地制作吸入装置。移动操作系统的应用和推广可以更便捷地引导和监控患者的设备。这使得原本需要引导的吸入动作不再复杂。
总结
干粉吸入制剂原本是一种古老的治疗方法，如今随着科研人员对呼吸系统生理结构的认识越来越深入，以及新制剂技术对粉体和颗粒的控制越来越好，干粉吸入制剂已成为临床治疗呼吸系统疾病的主要手段之一。基于环保、患者负担和可持续发展的考虑，治疗药物与可重复使用吸入装置的分体设计，结合能为患者提供技术指导、记录使用反馈的新型吸入装置，或许是慢性病患者的最佳选择。
只有落后的产能，没有落后的产业，未来干粉吸入制剂依然会充满生机与活力。
参考
[1] 施宁,吴久红.干粉吸入器的研究进展[J].中国新药杂志,2007,16(12):4.
[2]WH, HA, 等. 干对于药物研究[J]. 药物研究, 2004.
[3] M,P,HW,等.干与中药的相互作用[J].药物研究,2014,75(2):18-31.
[4]，F，，等。[J].药物研究，2013。
[5]周学海,张成飞,杨敏,等.肺吸入制剂评价方法研究进展[J].中国科技信息目录-中草药,2019.
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