试论冻干粉针剂生产过程的质量控制

试论冻干粉针剂生产过程的质量控制

中国科技期刊数据库 行业B 2018年1月 299 浅谈冻干粉针剂生产过程的质量控制 李奎 王彩凤 烟台东城北方制药有限公司，山东 烟台 摘要：冻干粉针剂作为一种非常重要的剂型，在各类药品的生产制造中得到越来越多的应用。但由于冻干粉针剂生产过程中降低微生物、内毒素和微粒污染的技术复杂性较高，因此过程控制尤为重要。基于此，本文对冻干粉针剂生产过程的质量控制进行探讨。 关键词：冻干粉针剂；生产过程；质量控制 文献代号：R95 文献代号：A 文章号：1671-5802(2018)01-0299-01 1 冻干粉针剂概述 冻干粉针剂是指在无菌环境下，将药物溶液冷冻，“混合”于一定的辅料中或溶解于一定的溶剂中，经过一定的加工处理，制成不同剂型的制剂。冻干粉针剂与一般粉针剂和水针剂相比，稳定性更好，含水量极低，不会水解；冻干粉针剂生产过程严格控制无菌，不会受到污染；冻干粉针剂药物会均匀分散在冻干壳聚糖形成的骨架中，这种结构在一定程度上扩大了药物的表面积，所以比普通粉针剂起效更快，生物利用度也得到提高。此外，冻干粉针剂型技术含量较高，通过一定的方法将药物包埋成微胶囊或者制成脂质体，可以使药物实现快速、靶向或控释。

生产过程中，常常对冻干载体与药物生产工艺进行调整，使两种药物在特定的环境要求下化合成盐，协同发挥作用。2冻干粉针生产工艺质量控制2.1水在冻干粉针生产过程中，需要大量的工艺用水，从配料及灌装系统的清洗、洗瓶用水，到配料的溶剂，都离不开纯化水或注射用水。其中注射用水是原料溶解，最后冲洗工具、设备的必备工艺用水。纯化水和注射用水中的可见异物直接影响产品的质量和可见异物。纯化水一般是饮用水经多介质活性炭过滤吸附、离子交换、反渗透等处理后得到的制药用水。注射用水是纯化水经蒸馏得到的水。纯化水和注射用水生产设备结构复杂，制造、输送管道较长，产生的异物会直接影响产品的可见异物。控制措施：（1）为保证生产所用的纯化水、注射用水不产生可见异物，应注意蒸馏器的结构、操作方法和工作环境的洁净度。制造和输送工艺用水的管道应定期清洗消毒。（2）配料、洗瓶、洗塞用水应经0.45或0.22μm滤芯过滤。2.2配制（1）称量、投料、定容等工序必须由两人操作和复核。（2）称量、检测设备和配制设备应符合规定要求。（3）称量室应采取适当措施，有效避免交叉污染，降低称量物料污染其他区域的风险。

物料应在洁净容器内称量，称量物料均应贴上标签。（4）配料系统采用全自动控制，可进行CIP和SIP，避免人工清洗造成的清洗效果不一致；生产结束后，配料系统应严格按照SOP要求清洗、灭菌，确保清洗、灭菌效果。（5）除菌滤芯一次性使用，使用后应及时清理出场，过滤前后滤芯完整性检测应合格。为降低除菌过滤风险，可安装除菌保安过滤器再次过滤药液。终端除菌过滤器应尽可能靠近灌装点。（6）过滤压力、时间、流量、温度应根据验证情况和过滤器性质确定，制定过滤器使用次数、清洗、安装、灭菌温度、压力、时间、灭菌前后存放等规程并严格执行。 2.3药液过滤与输送冻干粉针剂药液过滤与输送系统为密闭系统，影响可见异物最重要的工序是药液过滤系统，微孔过滤器安装不当或泄漏均会影响药液中的可见异物。控制措施：（1）设计合理的过滤方式、选用有效的过滤器是减少可见异物的重要步骤。先用0.45μm折叠滤器进行粗滤，再用两片0.22μm折叠微孔滤器串联进行除菌过滤；管道、容器应采用316L不锈钢材质，乳胶管、塑料管应换成耐酸、耐碱、耐高温的硅胶管。

（2）过滤系统、灌装系统的清洗效果也是影响可见异物的重要因素。生产前，管道、容器、硅胶管应按SOP进行酸碱处理、灭菌。酸碱处理过程中，注意浸泡时间，用注射水清洗后即可灭菌，灭菌过程中，必须保证灭菌温度和时间，才能达到灭菌效果。并定期更换硅胶管。（3）0.22μm折叠微孔过滤器使用前应进行起泡点测试，合格后方可使用。2.4冻干（1）冻干柜应具备CIP、SIP功能，避免人工清洗造成清洗效果不一致。（2）定期对关键设备部件进行测试，确保生产前无任何差错。（3）定期对前箱内复杂部件进行单独清洗，清除堆积的异物。 （4）冻干过程中，严格按照验证过的冻干工艺进行，自动记录冻干过程中真空度、温度、时间等参数的变化情况；为了及时发现异常情况，应定期在窗口观察产品的变化情况，定期记录冻干机的运行情况。冻干柜内产品处于半开状态，柜内任何污染或问题都会造成产品污染，导致产品报废，应采取措施避免这种情况的发生。（5）冻干设备应定期进行维护和确认，应对冻干设备所配备的过滤器的完整性进行检测。（6）满塞前，应先调节真空度，使小瓶内真空度达到最佳值，再进行满塞，避免出现塞不紧或胶塞跳动的情况。

2.5封盖及贴标包装（1）封盖前，产品尚处于不完全密封状态，因此应采用隔离措施，降低开箱过程中引入风险。应剔除未塞头或塞头不严的半成品，并规定产品塞头与封盖之间的时间间隔，封盖后应尽快封盖。（2）封盖过程中，铝盖与塞头相互摩擦，极易产生铝屑，影响洁净区环境，应增加真空集尘系统，收集铝屑。（3）封盖后产品若密封性不好，产品有被微生物污染的风险。因此，在开始封盖时及封盖过程中，应定期对每个塞头后的产品取样检查其外观完整性及密封性，如不合格，应立即调整封盖机塞头及相关部件，直至封盖合格。不合格产品应全部销毁。 (4)封盖后应防止铝盖、胶塞脱落造成二次污染。(2)每瓶产品应逐瓶进行外观检查，杜绝封盖质量差、灌装量不合格、外观异常、异物、破瓶等不合格产品。(2)生产前应由专人对标签及纸盒印刷内容进行确认和复核。(3)包装过程应做好管理，不同规格、批次的药品及包装材料应分指定地点存放，并做好标识。3 结束语综上所述，作为无菌制剂，冻干粉针剂生产过程的质量控制尤为重要，冻干粉针剂生产过程对无菌条件要求非常高，需要在硬件设施、生产管理等各个环节进行严格控制，最大限度减少各种可能产生的污染。选择正确的工艺参数、维持生产环境的无菌状态、严格有效的无菌工艺验证、提高操作人员的质量意识是保证冻干粉针生产无菌要求和产品中可见异物的关键。参考文献[1]无菌冻干粉针制造核心领域的工程系统集成[J].朱明宇.黑龙江科技信息.2014(16)。[2]冻干工艺与设备验证研究[J].郭翠,孙占波.黑龙江科技信息.2013(18)。[3]冻干粉针设备选型及技术细节研究[J].石雪燕,张光毅.民营科技.2014(02)。