3‑(嘧啶‑2‑基)咪唑并[1,2‑a]吡啶的制作方法

3‑(嘧啶‑2‑基)咪唑并[1,2‑a]吡啶的制作方法

哺乳动物细胞中最重要的细胞运输系统之一是环鸟苷酸环化酶 (cGMP)。它与从内皮细胞释放并传递激素和机械信号的一氧化氮 (NO) 一起形成 NO/cGMP 系统。鸟苷酸环化酶催化鸟苷三磷酸 (GTP) 生物合成 cGMP。目前已知的该家族代表可根据结构特征或配体类型分为两类：可由利钠肽刺激的颗粒鸟苷酸环化酶和可由 NO 刺激的可溶性鸟苷酸环化酶。可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚基组成，可能含有血红素/异二聚体作为调节中心的一部分。这对于激活机制至关重要。NO 能够与血红素的铁原子结合，从而显著提高酶活性。相反，没有血红素的制剂不能被 NO 刺激。一氧化碳（CO）也能与血红素的中心铁原子结合，但CO的刺激作用比NO小得多。

通过 cGMP 的形成以及磷酸二酯酶 (PDE)、离子通道和蛋白激酶的调节，鸟苷酸环化酶在各种生理过程中起着重要作用，特别是在平滑肌细胞的松弛和增殖、血小板聚集和血小板粘附以及神经信号传导以及基于上述过程中断的疾病中。在病理生理状态下，NO/cGMP 系统可能受到抑制，这可能导致例如高血压、血小板活化、细胞增殖增加、内皮功能障碍、动脉粥样硬化、心绞痛、心力衰竭、心肌梗塞、血栓形成、中风和性功能障碍。

通过靶向体内 cGMP 信号通路对此类疾病进行可能的 NO 依赖性治疗是一种很有前途的方法，因为预期效率高且副作用低。

到目前为止，治疗性刺激可溶性鸟苷酸环化酶的应用仅限于生产有机硝酸盐等化合物，其作用基于NO。后者通过生物转化形成，通过攻击血红素的中心铁原子激活可溶性鸟苷酸环化酶。除了副作用外，耐受性的产生也是这种治疗方式的主要缺点之一。

几年前，已描述了几种能直接刺激可溶性鸟苷酸环化酶（即无需事先释放 NO）的物质，例如 3-(5'-羟甲基-2'-呋喃基)-1-苄基吲唑 [YC-1；Wu 等，Blood 84（1994），4226；Mülsch 等，Brit. J. .120（1997），681]。较新的可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂包括 BAY 41-2272、BAY 41-8543 和 (BAY 63-2521)（参见例如 J.-P. 等人，Nat. Rev. Drug Disc. 2006；5：755-768；J.-P. 等人，2009；4：853-865。J.-P. 等人，2011；123：2263-2273）。有趣的是，其中一些 sGC 刺激剂（例如 YC-1 或 BAY 41-2272）除了直接刺激鸟苷酸环化酶外，还具有 PDE 5 抑制作用。为了使 cGMP 通路发挥最大作用，从药理学上讲，需要刺激 cGMP 的合成，同时抑制其被 PDE 5 降解。这种双重原则在药理学上尤其有利（参见例如，et al., Eur. Urol. 2011, 60, 1020-1026; et al., J Sex Med. 2013; 10, 1268-1277）。

在本发明的背景下，当本发明的化合物根据B-2中的研究显​​示对重组鸟苷酸环化酶报告细胞系有作用（最低有效浓度（MEC）≤3μM）并且根据B-3中的研究显​​示对人类磷酸二酯酶5（PDE5）有抑制作用（IC50<100nM）时，这一双重原则得到了满足。

磷酸二酯酶 5 (PDE 5) 是一种酶，可裂解 cGMP 中的磷酸酯键，形成 5'-单磷酸鸟苷 (5'-GMP)。在人类中，磷酸二酯酶 5 存在于阴茎海绵体和肺动脉等平滑肌中。通过抑制 PDE 5（例如使用西地那非、伐地那非和他达拉非）来阻止 cGMP 降解可增强松弛信号通路的信号传导，特别是增加阴茎海绵体血流量并降低肺血管压力。它可用于治疗勃起功能障碍和肺动脉高压。除了 PDE 5 之外，还有专门裂解 cGMP 的磷酸二酯酶（J.-P. 等人，2011 年；123，2263-2273）。

WO 03/公开了氨基甲酸酯取代的3-嘧啶基吡唑并吡啶作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂。WO 2010/和WO 2011/公开了取代的吡咯和二氢吡啶并嘧啶作为sGC激活剂。WO 2012/描述了稠合氨基嘧啶，而WO 2012/、WO 2012/、WO 2012/和WO 2013/描述了稠合嘧啶和三嗪作为sGC刺激剂。可用于治疗疾病的各种咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物尤其在EP 0 266 890-A1、WO 89/03833-A1、JP-A[参见Chem. Abstr. 112:]、WO 96/34866-A1、EP 1 277 754-A1、WO 2006/-A1、WO 2008/-A2、WO 2008/-A2、WO 2008/-A1、WO 2010/-A2、WO 2011/-A1 和 WO 2012/-A1。

本发明的目的是提供新型物质，其可作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂，也可作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂和磷酸二酯酶-5 抑制剂（双重原理），并且与现有技术中已知的化合物相比具有相同或改进的治疗特性，例如就其体内特性而言，如其药代动力学和药效学特性和/或它们的代谢特性和/或它们的剂量-活性关系。

本发明提供具有通式（I）的化合物

在

A代表CH2、CD2或CH(CH3)，

R1代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或苯基，

其中 (C4-C6)-烷基可被 1 或 2 个独立地选自氟和三氟甲基的取代基取代，

其中 (C3-C7)-环烷基可被 1 至 4 个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、三氟甲基和 (C1-C4)-烷基，

和

其中苯基可被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，

R2代表氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，

R3代表氢，

R4代表氢、卤素、氰基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、乙炔基、(C3-C7)-环烷基或(C1-C4)-烷氧基，

R5代表氢，

E代表氮或CR6，

在

R6代表氢、氘、卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-炔基、环丙基、环丁基、羟基、-OR7、-NR8R9、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基、-C(=O)-、5-或6-元杂芳基，

其中，(C1-C6)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、羟基、氨基、-N(C=O)R12、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、(C3-C6)-环烷基磺酰基氨基、环丙基和环丁基，

其中 R12 代表 (C3-C7)-环烷基或 (C1-C4)-烷基，

其中(C1-C4)-烷基可以被三氟甲基或二氟甲基取代，

其中，(C2-C6)-炔基可被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、环丙基和环丁基，

其中5-或6-元杂芳基可被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、氯、(C1-C4)-烷基、羟基、氨基和环丙基，

其中 R7 代表 (C1-C6)-烷基或 5 元杂芳基，

其中(C1-C6)-烷基可被三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、羟基、环丙基或环丁基取代，

其中 R8 代表氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-环烷基，

其中 (C3-C7)-环烷基可被 1 至 3 个取代基取代，所述取代基独立地选自 (C1-C4)-烷基、羟基、氨基、氟、三氟甲基和二氟甲基，

和

其中，(C1-C6)-烷基可被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基、羟基、氨基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、5至7元氮杂杂环基和苯基，

其中苯基可被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，

其中5至7元氮杂环基可以被1至4个氟取代基取代，

和

其中 (C3-C7)-环烷基可被 1 至 3 个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、(C1-C4)-烷基和羟基，

其中 R9 代​​表氢或 (C1-C6)-烷基，

或者

R8 和 R9 与它们所连接的氮原子一起形成 3 至 8 元杂环，

其中3至8元杂环可被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、(C1-C4)-烷基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基、羟基和氨基，

其中，(C1-C4)-烷基可被羟基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基、羟基或氨基取代，

其中 R10 代表氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-环烷基，

其中 (C3-C7)-环烷基可被 1 至 3 个取代基取代，所述取代基独立地选自 (C1-C6)-烷基、羟基、三氟甲基和二氟甲基，

和

其中 (C1-C6)-烷基可被 1 至 4 个取代基取代，所述取代基独立地选自 (C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基、羟基、氨基、三氟甲基和二氟甲基，

其中 R11 代表氢或 (C1-C4)-烷基，

或者

R10 和 R11 与它们所连接的氮原子一起形成 3 至 7 元杂环，

其中3至7元杂环可被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、(C1-C4)-烷基、羟基和氨基，

其中(C1-C4)-烷基可以被羟基取代，

L 代表 #1--()m-#2 组，

在

#1 代表与羰基的连接点，

#2 代表与嘧啶环或三嗪环的连接点，

m 代表数字 0、1 或 2，

R13A代表氢，三氟甲基或(C1-C4)-烷基，

R13B代表氢，二氟甲基，三氟甲基，(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基，

其中(C1-C6)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、氰基、三氟甲基、(C3-C7)-环烷基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，

或者

R13A 和 R13B 与它们所连接的碳原子一起形成 3 至 6 元碳环，

R14A代表氢、氟、(C1-C4)-烷基或羟基，

R14B代表氢、氟、(C1-C4)-烷基或三氟甲基，

及其N-氧化物、盐、溶剂化物、N-氧化物的盐、以及N-氧化物和其盐的溶剂化物。

本发明的化合物是式（I）的化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物、式（I）所涵盖的且具有下述化学式的化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物、以及式（I）所涵盖的且在下文中作为工作实施例提及的化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物（如果式（I）所涵盖的且在下文中提及的化合物还不是所述盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物的话）。

本发明中优选的盐是本发明化合物的生理学上可接受的盐。还包括那些虽然本身不​​适合用于药物应用，但可以用于例如分离或纯化本发明化合物的盐。

本发明化合物的生理上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如下列酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸。

本发明化合物的生理学上可接受的盐还包括与常规碱形成的盐，例如且优选为碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)以及由氨或具有1至16个碳原子的有机胺衍生的铵盐，例如且优选为乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。

本发明中的溶剂化物是指本发明化合物通过与溶剂分子配位而形成固态或液态复合物的形式。水合物是溶剂化物的一种特殊形式，其中配位的是水。本发明中的优选溶剂化物是水合物。

本发明的化合物根据其结构可以以不同的立体异构形式存在，即作为构型异构体，或者，如果适当的话，作为构象异构体（对映体和/或非对映体，包括阻转异构体的情况）。因此，本发明涵盖对映体和非对映体及其各自的混合物。立体异构均质成分可以以已知的方式从此类对映体和/或非对映体混合物中分离；为此，优选使用色谱法，特别是在非手性或手性相上的 HPLC 色谱法。

如果本发明的化合物能够以互变异构形式存在，则本发明涵盖所有互变异构形式。

本发明还涵盖本发明化合物的所有合适的同位素变体。本发明化合物的同位素变体在此应理解为其中至少一个原子已被另一个具有相同原子序数的原子取代的化合物，但另一个原子的原子质量与自然界中通常存在或主要存在的原子质量不同。可掺入本发明化合物的同位素实例为氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，例如2H (氘)、3H (氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明化合物的特定同位素变体(特别是掺入一种或多种放射性同位素的化合物)可用于例如检查体内作用机制或活性化合物在体内的分布；由于相对容易制备和检测，用3H-或14C-同位素标记的特殊化合物适合于此目的。此外，由于化合物的代谢稳定性更高，同位素(例如氘)的引入可以带来某些治疗益处，例如延长体内半衰期或降低必要的活性剂量；因此，本发明化合物的这种修饰也可以任选地构成本发明的优选实施方案。本发明化合物的同位素变体可以通过本领域技术人员已知的方法制备，例如，根据下文进一步描述的方法和工作实施例中描述的方法，通过使用相应的试剂和/或起始材料的相应同位素修饰。

此外，本发明还包括本发明化合物的前体药物。术语“前体药物”在本文中是指化合物，其本身可以具有生物活性，或者本身可以不具有活性，但在其在体内停留期间发生反应(例如代谢或水解)以产生本发明的化合物。

在本发明的上下文中，除非另有说明，取代基定义如下：

本发明上下文中的烷基是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基。优选的例子包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、1-甲基丙基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、异戊基、正己基、1-甲基戊基、1-乙基丁基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基、4-甲基戊基。

本发明中的环烷基为碳原子数为3至7的单环饱和烷基，优选的例子包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。

5-至7-元氮杂杂环基在本发明中是指总共具有5-7个成环原子的单环饱和杂环，其含有氮原子并且可另外含有选自N、O、S、SO和SO2的其它成环杂原子，并且通过成环氮原子连接。实例包括：吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1,1-二氧代硫吗啉基、六氢氮杂卓基和六氢-1,4-二氮杂卓基。

本发明中的烷氧基为具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基，优选的例子包括：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、1-甲基丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基。

本发明中的(C1-C4)-烷基磺酰基氨基是指具有直链或支链烷基磺酰基取代基的氨基，所述烷基磺酰基取代基在烷基中含有1至4个碳原子，并且通过磺酰基与氮原子连接。优选的例子包括：甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、丙基磺酰基氨基、正丁基磺酰基氨基、异丁基磺酰基氨基和叔丁基磺酰基氨基。

本发明中的(C3-C6)-环烷基磺酰基氨基是指环烷烃环上带有3至6个碳原子的环烷基磺酰基取代基并通过磺酰基与氮原子连接的氨基。优选的例子包括：环丙基磺酰基氨基、环丁基磺酰基氨基、环戊基磺酰基氨基、环己基磺酰基氨基。

本发明中的杂环基或杂环是单环或双环饱和或部分不饱和杂环，总共具有 3 至 7 个环原子，含有 1 至 3 个选自 N、O 和/或 S 的环杂原子，并通过环氮原子连接。实例包括：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、硫代呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、二氢吡咯基、四氢吡啶基、二氢恶嗪基、二氢吡嗪基或 3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基。优选使用具有一个或两个选自 N、O 和/或 S 的环杂原子的饱和 5 元或 6 元杂环。实例包括：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基和硫代吗啉基。优选具有一个或两个选自N、O和/或S的成环杂原子的饱和双环。实例包括：3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基。

在本发明的上下文中，杂芳基是具有总共5至10个环原子的单环或（任选地）双环芳族杂环（杂芳族），其含有最多三个相同或不同的选自N、O和/或S的环杂原子并且通过环碳原子或任选地通过环氮原子连接。实例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、恶唑基、异恶唑基、异噻唑基、三唑基、恶二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、吡咯并[2,3-b]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、吡唑并[3,4-b]吡啶基。优选的例子包括：吡唑基、咪唑基、异噻唑基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、吡咯并[2,3-b]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、吡唑并[3,4-b]吡啶基。

本发明中的卤素包括氟、氯、溴和碘，优选氯或氟。

本发明上下文中的氧代基团是通过双键与碳或硫原子结合的氧原子。

除非另有说明，当本发明化合物中的基团被取代时，该基团可以是单取代或多取代的。在本发明的上下文中，所有出现一次以上的基团均彼此独立定义。优选地，它们被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代。

在本发明的上下文中，优选式(I)化合物，其中

A代表CH2，

R1代表苯基，

其中苯基可被1至4个独立地选自氟、氯、氰基和甲基的取代基取代，

R2代表氢、甲基、乙基或环丙基，

R3代表氢，

R4代表氢、氟、氯、甲基或乙基，

R5代表氢，

E代表氮或CR6，

在

R6代表氢、氯、碘、氰基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-炔基、环丙基、羟基、-OR7、-NR8R9、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基、-C(=O)-或5-元杂芳基，

其中 (C1-C6)-烷基可被 1 至 3 个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、羟基、氨基、-N(C=O)R12、甲基磺酰基氨基、环丙基和环丁基，

其中R12代表环丙基、环丁基、甲基或乙基，

其中(C2-C6)-炔基可被环丙基或环丁基取代，

5 元杂芳基可以被氯、甲基、乙基或羟基取代。

其中 R7 代表 (C1-C4)-烷基或吡唑基，

其中(C1-C4)-烷基可被三氟甲基、甲氧基、羟基或环丙基取代，

其中 R8 代表氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基，

其中 (C3-C6)-环烷基可被 1 至 4 个取代基取代，所述取代基独立地选自甲基、乙基或羟基，

和

其中(C1-C4)-烷基可被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、(C1-C4)-烷基、(C3-C5)-环烷基、吡咯烷基、哌啶基、甲氧基、乙氧基、羟基、氨基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基和苯基，

其中苯基可被1至3个独立地选自氟、氯、氰基和甲氧基的取代基取代，

吡咯烷基和哌啶基可以被氟取代。

和

其中(C3-C7)-环烷基可以被羟基取代，

其中R9代表氢或甲基，

或者

R8 和 R9 与它们所连接的氮原子一起形成 4 至 7 元杂环，

其中4至7元杂环可被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自(C1-C4)-烷基、羟基羰基、羟基和氨基，

其中(C1-C4)-烷基可被羟基羰基、羟基或氨基取代，

其中 R10 代表氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基，

其中 (C3-C6)-环烷基可被 1 至 3 个独立地选自甲基、乙基或羟基的取代基取代，

也

其中 (C1-C4)-烷基可被 1 或 2 个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、羟基、氨基、三氟甲基和二氟甲基，

其中 R11 代表氢或甲基，

或者

R10 和 R11 与它们所连接的氮原子一起形成 4 至 6 元杂环，

其中4至6元杂环可被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、甲基、乙基、羟基和氨基，

甲基和乙基可以被羟基取代。

L 代表 #1--()m-#2 组，

在

#1 代表与羰基的连接点，

#2 代表与嘧啶环或三嗪环的连接点，

m 代表数字 0，

R13A代表氢或甲基，

R13B代表氢、二氟甲基、三氟甲基或甲基，

或者

R13A 和 R13B 与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环，

及其N-氧化物、盐、溶剂化物、N-氧化物的盐、以及N-氧化物和其盐的溶剂化物。

在本发明的上下文中，特别优选式(I)化合物，其中

A代表CH2，

R1 代表下式的苯基，

在

# 代表与 A 相连的点，

和

R15代表氢或氟，

R16和R17代表氟，

R2代表甲基，

R3代表氢，

R4代表氢、氯或甲基，

R5代表氢，

E代表氮或CR6，

在

R6 代表氢、氯、乙炔基、-OR7、-NR8R9、-C(=O)-、1H-吡唑-1-基或 1,3-噻唑-5-基，

当乙炔基被环丙基取代时，

其中1H-吡唑-1-基和1,3-噻唑-5-基可以被甲基、乙基或羟基取代。

其中R7代表甲基、乙基或1H-吡唑-4-基，

甲基可被环丙基取代。

乙基可被三氟甲基、甲氧基或羟基取代。

其中 R8 代表氢、乙基、丙基或 (C4-C6)-环烷基，

其中(C4-C6)-环烷基可被1或2个甲基或羟基取代基取代，

和

其中乙基和丙基可被1至3个独立地选自氟、甲基、乙基、丙基、环丙基、甲氧基、羟基、氨基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基和苯基的取代基取代，

其中苯基可以被 1 或 2 个独立地选自氟、氯和甲氧基的取代基取代，

和

其中(C4-C7)-环烷基可以被羟基取代，

其中 R9 代​​表氢，

或者

R8 和 R9 与它们所连接的氮原子一起形成哌啶基环、吡咯烷基环或 3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基环，

其中哌啶环和吡咯烷基环可以被甲基取代，

甲基可被羟基羰基或羟基取代。

和

其中 3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基环可以被氨基取代，

其中 R10 代表氢、甲基、乙基、正丙基或环丙基，

其中甲基、乙基和正丙基可以被 1 或 2 个独立地选自氟、氨基和三氟甲基的取代基取代，

其中R11代表氢，

或者

R10 和 R11 与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基环、哌啶基环或哌嗪​​基环，

其中吡咯烷基环可被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、甲基、羟基和氨基，

甲基可以被羟基取代。

其中哌嗪环的氮原子可以被甲基取代，

L 代表 #1-#2 组，

在

#1 代表与羰基的连接点，

#2 代表与嘧啶环或三嗪环的连接点，

R13A代表甲基，

R13B代表三氟甲基或甲基，

及其N-氧化物、盐、溶剂化物、N-氧化物的盐、以及N-氧化物和其盐的溶剂化物。

在本发明的上下文中，还优选式(I)化合物，其中

R1 代表下式的苯基，

在

# 代表与 A 相连的点，

和

R15代表氢或氟，

R16和R17代表氟，

及其N-氧化物、盐、溶剂化物、N-氧化物的盐、以及N-氧化物和其盐的溶剂化物。

在本发明的上下文中，还优选式(I)化合物，其中

R1 代表下式的苯基，

在

# 代表与 A 相连的点，

和

R15代表氢，

R16和R17代表氟，

及其N-氧化物、盐、溶剂化物、N-氧化物的盐、以及N-氧化物和其盐的溶剂化物。

在本发明的上下文中，还优选式(I)化合物，其中

R1 代表下式的苯基，

在

# 代表与 A 相连的点，

和

R15代表氟，

R16和R17代表氟，

及其N-氧化物、盐、溶剂化物、N-氧化物的盐、以及N-氧化物和其盐的溶剂化物。

在本发明的上下文中，还优选式(I)化合物，

在

R2代表甲基，

及其N-氧化物、盐、溶剂化物、N-氧化物的盐、以及N-氧化物和其盐的溶剂化物。

在本发明的上下文中，还优选式(I)化合物，

在

E 代表氮，

及其N-氧化物、盐、溶剂化物、N-氧化物的盐、以及N-氧化物和其盐的溶剂化物。

在本发明的上下文中，还优选式(I)化合物，

在

E 代表 CR6，

在

R6 代表氢、氯、乙炔基、-OR7、-NR8R9、-C(=O)-、1H-吡唑-1-基或 1,3-噻唑-5-基，

当乙炔基被环丙基取代时，

其中1H-吡唑-1-基和1,3-噻唑-5-基可以被甲基、乙基或羟基取代。

其中R7代表甲基、乙基或1H-吡唑-4-基，

甲基可被环丙基取代。

乙基可被三氟甲基、甲氧基或羟基取代。

其中 R8 代表氢、乙基、丙基或 (C4-C6)-环烷基，

其中(C4-C6)-环烷基可被1或2个甲基或羟基取代基取代，

和

其中乙基和丙基可被1至3个独立地选自氟、甲基、乙基、环丙基、丙基、甲氧基、羟基、氨基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基和苯基的取代基取代，

其中苯基可以被 1 或 2 个独立地选自氟、氯和甲氧基的取代基取代，

和

其中(C4-C7)-环烷基可以被羟基取代，

其中 R9 代​​表氢，

或者

R8 和 R9 与它们所连接的氮原子一起形成哌啶基环、吡咯烷基环或 3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基环，

其中哌啶环和吡咯烷基环可以被甲基取代，

甲基可被羟基羰基或羟基取代。

和

其中 3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基环可以被氨基取代，

其中 R10 代表氢、甲基、乙基、正丙基或环丙基，

其中甲基、乙基和正丙基可以被 1 或 2 个独立地选自氟、氨基和三氟甲基的取代基取代，

其中R11代表氢，

或者

R10 和 R11 与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基环、哌啶基环或哌嗪​​基环，

其中吡咯烷基环可被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、甲基、羟基和氨基，

甲基可以被羟基取代。

其中哌嗪环的氮原子可以被甲基取代，

及其N-氧化物、盐、溶剂化物、N-氧化物的盐、以及N-氧化物和其盐的溶剂化物。

在本发明的上下文中，还特别优选式(I)化合物，

在

E 代表 CR6，

在

R6 代表 -NR8R9 或 -C(=O)-，

其中 R8 代表氢、乙基、丙基或 (C4-C6)-环烷基，

其中(C4-C6)-环烷基可被1或2个甲基或羟基取代基取代，

和

其中乙基和丙基可被1至3个独立地选自氟、甲基、乙基、环丙基、丙基、甲氧基、羟基、氨基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基和苯基的取代基取代，

其中苯基可以被 1 或 2 个独立地选自氟、氯和甲氧基的取代基取代，

和

其中(C4-C7)-环烷基可以被羟基取代，

其中 R9 代​​表氢，

或者

R8 和 R9 与它们所连接的氮原子一起形成哌啶基环、吡咯烷基环或 3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基环，

其中哌啶环和吡咯烷基环可以被甲基取代，

甲基可被羟基羰基或羟基取代。

和

其中 3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基环可以被氨基取代，

其中 R10 代表氢、甲基、乙基、正丙基或环丙基，

其中甲基、乙基和正丙基可以被 1 或 2 个独立地选自氟、氨基和三氟甲基的取代基取代，

其中R11代表氢，

或者

R10 和 R11 与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基环、哌啶基环或哌嗪​​基环，

其中吡咯烷基环可被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、甲基、羟基和氨基，

甲基可以被羟基取代。

其中哌嗪环的氮原子可以被甲基取代，

及其N-氧化物、盐、溶剂化物、N-氧化物的盐、以及N-氧化物和其盐的溶剂化物。

在本发明的上下文中，还优选式(I)化合物，其中

L 代表 #1-#2 组，

在

#1 代表与羰基的连接点，

#2 代表与嘧啶环或三嗪环的连接点，

R13A代表甲基，

R13B代表三氟甲基或甲基，

及其N-氧化物、盐、溶剂化物、N-氧化物的盐、以及N-氧化物和其盐的溶剂化物。

在本发明的上下文中，还优选式(I)化合物，其中

R4代表氢、氯或甲基，

及其N-氧化物、盐、溶剂化物、N-氧化物的盐、以及N-氧化物和其盐的溶剂化物。

在本发明的上下文中，还特别优选式(I)化合物，其中

R4代表氯，

及其N-氧化物、盐、溶剂化物、N-氧化物的盐、以及N-氧化物和其盐的溶剂化物。

无论所规定的基团的具体组合如何，在特定组合或优选的基团组合中规定的单个基团的定义也根据需要被其他组合的基团的定义所取代。

上述优选范围中的两个或更多个的组合是特别优选的。

本发明还提供了本发明式（I）化合物的制备方法，其特征在于：

式（II）化合物

其中 A、R1、R2、R3、R4 和 R5 各自具有上述含义，并且

T1代表(C1-C4)-烷基或苄基，

在惰性溶剂中，在合适的碱或酸存在下，得到式（III）的羧酸

其中 A、R1、R2、R3、R4 和 R5 各自具有上述含义，

随后在惰性溶剂中，在酰胺偶联条件下，将其与铵盐一起转化为式（IV）化合物

其中 A、R1、R2、R3、R4 和 R5 各自具有上述含义，并且随后将其与三氟乙酸酐在惰性溶剂中反应，得到式 (V) 化合物

其中 A、R1、R2、R3、R4 和 R5 各自具有上述含义，随后在惰性溶剂中在烷基铝试剂存在下将其转化为式 (VI) 的脒

其中 A、R1、R2、R3、R4 和 R5 各自具有上述含义，

或者

首先在适当的碱与羟胺的存在下，在适当的溶剂中将式(V)化合物转化为式(VIa)化合物

其中A、R1、R2、R3、R4和R5各自具有上述含义，随后在惰性溶剂（例如乙醇或乙酸乙酯）中，在钯催化剂（例如活性炭载钯）存在下，通过氢解转化为式（VI）的脒，

在惰性溶剂中，在合适的碱存在下，与式（VII）化合物反应

得到式（VIII）化合物

其中 A、R1、R2、R3、R4、R5 和 L 各自具有上述含义，

将氨基与异戊基亚硝酸酯和卤素等价物在惰性溶剂中一起转化为式（IX）化合物

其中 A、R1、R2、R3、R4、R5 和 L 各自具有上述含义，并且

X代表氯、溴或碘，

并且它的

然后，将[A]与式(X)化合物在惰性溶剂中反应，并可选地在合适的碱存在下进行反应

其中 R8 和 R9 具有上述含义，

得到式（IA）化合物

其中 A、R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9 和 L 各自具有上述含义

或者

[B] 在惰性溶剂中，在合适的碱和碘化铜（I）的存在下，使式（IX）的碘化物与式（XI）的化合物发生反应。

其中 R7 具有上述含义

得到式（IB）化合物

其中 A、R1、R2、R3、R4、R5、R7 和 L 各自具有上述含义

或者

[C] 式（IX）的碘化物与氰化铜（I）在惰性溶剂中，任选在合适的碱存在下反应，得到式（IC）的化合物

其中 A、R1、R2、R3、R4、R5 和 L 各自具有上述含义，并在惰性溶剂中用合适的水性碱转化为式 (ID) 化合物

其中 A、R1、R2、R3、R4、R5 和 L 各自具有上述含义，随后在惰性溶剂中用合适的水性酸转化为式 (IE) 的酸

其中 A、R1、R2、R3、R4、R5 和 L 各自具有上述含义，并且随后在惰性溶剂中在酰胺偶联条件下与式 (XII) 的胺反应

其中 R10 和 R11 各自具有上述含义，转化为式 (IF) 化合物

其中 A、R1、R2、R3、R4、R5、R10、R11 和 L 各自具有上述含义，

并且将获得的式（I）化合物任选地转化为其溶剂合物、盐和/或所述盐的溶剂合物，任选地与合适的（i）溶剂和/或（ii）酸或碱一起转化。

式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)和(IF)化合物构成本发明式(I)化合物的子集。

制备方法可以通过以下合成方案（方案1和2）来说明：

场景 1：

[a):氢氧化锂，THF/甲醇/H2O，RT; b):EDCI，HOBT，NH4Cl，N,N-二异丙基乙胺，RT; c):三氟乙酸酐，吡啶，THF，RT; d):NH4Cl，三甲基铝，甲苯，回流]。

场景 2：

[a):叔丁醇钾，叔丁醇，回流；b):CH2I2，亚硝酸异戊酯，1,4-二氧六环，85℃；c):NMP，150℃]。

场景 3：

[a): CuCN，DMSO，150℃；b): NaOH，1,4-二氧六环，80-90℃；然后室温，HCl；c): HCl，80℃；d): T3P（丙烷膦酸酐），N,N-二异丙基乙