一种罂粟碱及盐酸罂粟碱的制备方法
【技术领域】
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种安全实用的罂粟碱及盐酸罂粟碱的制备方法。
【背景技术】
盐酸罂粟碱是一种异喹啉衍生物，是一种非常有用的抗惊厥药，能抑制环核苷酸磷酸二酯酶，对血管、心脏或其它平滑肌有直接非特异性松弛作用。主要用于治疗脑、心脏及其外周血管痉挛所引起的缺血，肾、胆囊或胃肠道等内脏器官的痉挛。
罂粟碱结构式如下：
目前合成盐酸罂粟碱的方法主要有以下三种：
第一种方法是以3，4-二甲氧基苯乙酰氯和3，4-二甲氧基苯乙胺为起始原料，经酰化、环化、脱氢、成盐等反应得到盐酸罂粟碱(J.，WO 97/29106，1997)，合成路线如下式所示：
第二种方法以3，4-二甲氧基苯甲醛为起始原料，与吖内酯缩合后得到中间体3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰氨基)-丙酸，该中间体再经过酯化、环化、水解、脱羧、脱氢等反应得到罂粟碱(A..Am.Chem.Soc. 1951，73(8)，3654-3656)。
第三种方法以3，4-二甲氧基苯乙酸和3，4-二甲氧基苯乙胺为起始原料，经酰化、环化、脱氢、成盐、精制等反应得到盐酸罂粟碱(I..，I..Et al.，1978)，合成路线如下式所示：
现有的第一种方法至第三种方法中，盐酸罂粟碱都是以化合物3，4-二氢罂粟碱为原料，通过脱氢反应制备而成。具体步骤为化合物3，4-二氢罂粟碱成盐后得到3，4-二氢罂粟碱，最后采用一种不安全且价格昂贵的溶剂四氢化萘作为反应溶剂，在200℃左右的高温下进行脱氢反应。这使得盐酸罂粟碱生产过程中的安全隐患和成本压力较大。另外，四氢化萘暴露在空气中会生成过氧化四氢化萘，光照或长期存放后颜色会变深，蒸馏过程中氧气与四氢化萘作用，容易发生爆炸。导致该溶剂在实际使用中难以回收利用。
【发明概要】
本发明提供了一种罂粟碱的制备方法，该方法采用相对廉价的三甲苯作为脱氢反应的反应溶剂，安全性高，后处理简单，适合工业化生产。
本发明还提供了利用上述罂粟碱制备盐酸罂粟碱的方法，该方法具有安全性高、后处理简单、适合工业化生产的优点。
为了实现上述发明目的，本发明提供的技术方案如下：
一种罂粟碱的制备方法，包括：
(1)将3,4-二氢罂粟碱盐酸盐（IV）溶于水后，调至碱性；
(2)利用三甲苯作为萃取剂对步骤(1)中的水溶液进行萃取，得到含3,4-二氢罂粟碱(III)的有机相；
(3)向步骤(2)所得有机相中加入脱氢催化剂，反应温度为50-180℃，完成脱氢反应，得到罂粟碱(I)，反应进程如下所示：
作为优选，步骤（1)中，为防止3,4-二氢罂粟碱盐酸盐发生副反应，可以选择在惰性气体保护下进行碱化，常用的惰性气体包括氮气、氩气等。作为优选，采用pH调节剂调节至pH=12〜13。常用的pH调节剂包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或其他碱性物质及其水溶液等。
作为优选，步骤（2)中，所述三羟甲基为均三甲苯、偏三羟甲基、邻三羟甲基中的一种或多种。采用均三甲苯、偏三羟甲基、邻三羟甲基中的至少一种作为萃取溶剂，可直接进行下一步反应，不需要额外的处理步骤，降低操作难度和生产成本。萃取剂的使用量可根据实际用途进行调整，作为优选，本步骤中采用的萃取剂与3，4-二氢罂粟碱盐酸盐的质量比为1～10: 1，较合适的比例为1～5: 1，最合适的比例为2～5: 1。
在步骤（3）中：
作为优选，所述脱氢反应催化剂包括雷尼镍或Pd-C，进一步优选的脱氢反应催化剂为雷尼镍。雷尼镍价格相对便宜。
[0017] 作为优选，所述脱氢反应催化剂与3,4-二氢罂粟碱盐酸盐的质量比为0.01〜0.5:1，更合适的比例为0.05〜0.3:1，最合适的比例为0.1〜0.2:1。
优选的，所述脱氢反应的反应温度为100～170℃，最适宜的温度为120～160℃，采用此反应温度，可以保证较高的产率，且反应时间相对较短。
[0028] 在实际生产过程中，也可以直接使用3,4-二氢罂粟碱作为脱氢原料，此时可以省略步骤（1)，将3,4-二氢罂粟碱直接溶解于均三甲苯、不对称三羟甲基和邻三羟甲基中的至少一种中。[0029] 本发明提供了一种制备盐酸罂粟碱的方法，由上述任一技术方案制备的罂粟碱制备而成，反应过程如下：
作为优选，其制备方法包括：将上述任一技术方案中步骤（3）制备得到的罂粟碱加入甲醇或乙醇的盐酸溶液中成盐，得到盐酸罂粟碱（II）。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)本发明采用均三甲苯、偏三甲醇和邻三甲醇中的至少一种作为脱氢反应溶剂，降低了脱氢反应温度，避免了过氧化物的生成，大大提高了生产的安全性，可同时实现均三甲苯、偏三甲醇和邻三甲醇中的至少一种的回收利用，降低了生产罂粟碱或盐酸罂粟碱的成本。
(2)传统工艺中，3，4-二氢罂粟碱盐酸盐经碱化后得到3，4-二氢罂粟碱，该物质熔点较低，游离后难以形成分散性固体，通常为油状物或者结块严重，给工业化生产操作带来困难。本发明采用均三甲苯、偏三羟甲基苯、邻三羟甲基中的至少一种作为萃取溶剂直接从体系液中提取出3，4-二氢罂粟碱，省去了3，4-二氢罂粟碱的分离工序，降低了罂粟碱的后续加工难度和生产成本。
【详细方式】
[0035] 为了更好的说明本发明，我们列举了以下实施例，但本发明并不限于以下实施例。
实施例1：
[0037] 氮气保护下，加入2.5kg 3,4-二氢罂粟碱盐酸盐和7.5kg水，升温溶解，再加入1kg液碱，调pH=12-13，再加入7.5kg均三甲苯萃取，向有机层中加入0.5kg雷尼镍，升温至150°C，反应4h，反应结束后过滤分离，得2.5kg罂粟碱湿品。纯度(HPLC面积归一化法)99.5%。 [0038] 氮气保护下，将得到的罂粟碱加入1.5kg盐酸(37%)、1.3kg水和10.3kg无水乙醇的混合溶液中，升温溶解，再加入0.05kg活性炭，过滤，冷却结晶，得2.1kg盐酸罂粟碱，总收率为74.5%，纯度(HPLC面积归一化法)为99.8%。
实施例2：
氮气保护下，加入10g 3,4-二氢罂粟碱盐酸盐，30g水，4g液碱，调至碱性，用20g均三甲苯萃取后，有机层加入2g雷尼镍，加热至120℃，反应6h，反应完毕后过滤分离，得9.8g罂粟碱湿品。纯度(HPLC面积归一化法)99.4％。
氮气保护下，将所得罂粟碱加入7g水、40g无水乙醇和7.6g盐酸(37％)的混合溶液中，冷却结晶，得8.3g盐酸罂粟碱，总收率70.4％，纯度(HPLC面积归一化法)99.6％。
实施例3：
[0043] 与实施例1基本相同，但将均三甲苯与盐酸罂粟碱的质量比改为5:1。盐酸罂粟碱总收率71.9%，纯度(HPLC面积归一化法)99.7%。
实施例4：
[0047] 基本与实施例1相同，但反应温度改为100°C，反应时间7.5h。盐酸罂粟碱总收率70.1%，纯度(HPLC面积归一化法)99.6%。
实施例5：
与实施例1基本相同，但将二氢罂粟碱盐酸盐与催化剂雷尼镍的质量比改为1∶0.1。盐酸罂粟碱总收率69.4％，纯度(HPLC面积归一化法)99.6％。
实施例6：
基本与实施例1相同，但脱氢催化剂换为Pd-C。盐酸罂粟碱总收率74.3％，纯度(HPLC面积归一化法)99.8％。
实施例7：
[0047] 与实施例2基本相同，但将均三甲苯与盐酸罂粟碱的质量比改为5:1。盐酸罂粟碱总收率70.1%、纯度(HPLC面积归一化法)99.7%。
实施例8：
与实施例2基本相同，但将二氢罂粟碱盐酸盐与催化剂雷尼镍的质量比改为1∶0.1。罂粟碱盐酸盐总收率67.3％，纯度(HPLC面积归一化法)99.6％。
实施例9：
基本与实施例1相同，反应溶剂换为偏三羟甲基。盐酸罂粟碱总收率72.6％，纯度(HPLC面积归一化法)99.8％。
实施例10：
[0057] 与实施例1基本相同，反应溶剂换为邻三甲苯。盐酸罂粟碱总收率73.0％，纯度(HPLC面积归一化法)99.7％。
主权
1.一种制备罂粟碱的方法，其特征在于包括：(1)将3,4-二氢罂粟碱盐酸盐溶解于水中，调节溶液为碱性；(2)用三甲苯萃取步骤(1)中的水溶液，得到含有3,4-二氢罂粟碱的有机相；(3)向步骤(2)得到的有机相中加入脱氢催化剂，反应温度为50-180℃，脱氢反应完成，得到罂粟碱。2.根据权利要求1所述的制备罂粟碱的方法，其特征在于，所述三甲苯包括三甲苯、不对称三甲苯、邻三甲苯中的至少一种。3.根据权利要求1或2所述的制备罂粟碱的方法，其特征在于：步骤(2)中，三甲苯与3,4-二氢罂粟碱盐酸盐的质量比为1-10:1。 4.根据权利要求3所述的制备罂粟碱的方法，其特征在于：三甲苯与3，4-二氢罂粟碱盐酸盐的质量比为2～5：1。5.根据权利要求1所述的制备罂粟碱的方法，其特征在于：步骤（1）中调节体系pH值为12～13。6.根据权利要求1所述的制备罂粟碱的方法，其特征在于：步骤（3）中脱氢催化剂包括雷尼镍和Pd-C。7.根据权利要求1或6所述的制备罂粟碱的方法，其特征在于：步骤（3）中脱氢催化剂与3，4-二氢罂粟碱盐酸盐的质量比为0.01～0.5：1。 8.根据权利要求1所述的罂粟碱的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，所述脱氢反应的反应温度为100～170℃。9.根据权利要求8所述的罂粟碱的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，所述脱氢反应的反应温度为120～160℃。10.盐酸罂粟碱的制备方法，其特征在于，采用权利要求1-9任一项所述的罂粟碱制备而成。
[专利摘要]本发明公开了一种制备罂粟碱的方法，包括：（1）将3,4-二氢罂粟碱盐酸盐溶解于水中，调节溶液为碱性；（2）用三甲苯萃取步骤（1）中的水溶液；（3）向所得有机相中加入脱氢催化剂，反应温度为50～180℃，脱氢反应完成后对有机相进行处理，即得罂粟碱。本发明还公开了一种利用上述罂粟碱制备盐酸罂粟碱的方法。本发明采用三甲苯作为脱氢反应溶剂，降低了脱氢反应温度，避免了过氧化物的生成，大大提高了生产的安全性，并且可以实现三甲苯的回收利用，从而降低了生产罂粟碱或盐酸罂粟碱的成本。
【IPC分类】/20
【公众账号】
【申请编号】CN2
【发明人】张克华、张继旭、郭伟锋、朱航昌、郭振荣
【申请人】浙江普康宇药业有限公司
[发布日期] 2016年5月4日
【申请日期】2015年12月16日