1、本发明涉及注射用冻干粉针的制备，具体涉及一种注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针及其制备方法。
背景技术：
2.盐酸地尔硫卓为钙离子通道阻滞剂，主要通过阻断心肌和血管平滑肌细胞膜上的钙通道功能，抑制细胞外钙离子水平来调节心血管功能。 盐酸地尔硫卓具有松弛血管平滑肌、降低外周血管阻力、降低血压的作用； 它还具有负性肌力作用，可以减慢窦房结和房室结的传导。 盐酸地尔硫卓还可有效扩张心外膜和心内膜下冠状动脉，缓解自发性心绞痛或冠状动脉痉挛引起的心绞痛。 盐酸地尔硫卓可通过减慢心率、降低血压、减少心肌需氧量来增加运动耐量、缓解劳力性心绞痛。 临床上，盐酸地尔硫卓主要用于治疗心绞痛、劳力性心绞痛以及冠状动脉痉挛引起的高血压。
3、目前盐酸地尔硫卓的剂型主要有冻干粉针剂、片剂、胶囊剂等，临床上最常用的剂型是冻干粉针剂。 但在制备注射用冻干粉针的过程中，需要将盐酸地尔硫卓溶解在水中，然后进行冻干。 但盐酸地尔硫卓结构式中存在酰胺键和酯键，在水中易断裂，使其在水中不稳定，易发生水解，进而影响成品质量，并产生不溶性杂质（即药典）出现在重构过程中。 （部分相关物质），进一步导致成品可见异物、不溶颗粒、透明度不合格等问题。
技术实现要素：
4、针对上述问题，本发明提供了一种盐酸地尔硫卓冻干粉针剂及其制备方法。
5、为实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：
6.一种注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针。 以重量份计，注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针活性成分的原料包括：盐酸地尔硫卓1～2份、甘露醇6～8份。 柠檬酸1.15～1.73份、柠檬酸钠3.47～4.27份。
7、一种注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针的制备方法，将柠檬酸和柠檬酸钠加入注射用水中溶解，然后加入甘露醇和盐酸地尔硫卓溶解，调节pH值，脱色，得消毒。 过滤、冻干，得注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针。
8、进一步的，所述盐酸地尔硫卓与注射用水的重量体积比为1g:150-200ml。
9、进一步地，所述盐酸地尔硫卓的溶解温度为25-40℃。
10.进一步地，冷冻干燥过程之前进行
－
42～
－
在 38°C 下预冻 2 至 4 小时，然后以 2 至 3°C/h 的速度加热至 38°C。
－
升华干燥在5-0℃下进行12-18h，然后以2-3℃/h升温，分析干燥在25-30℃下进行3-5h。
11、进一步的，所述升华干燥和解析干燥的压力均为10～20Pa。
12、进一步将pH值调节至5.0-5.6。
13、进一步，所述调节pH值的调节剂为盐酸或氢氧化钠水溶液。
14、进一步地，除菌过滤首先经过0.22μm初级过滤器过滤，然后经过0.22μm二级末端除菌过滤。
15、进一步的，所述脱色温度为25-40℃，时间为20-40分钟。
16、本发明注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针及其制备方法的有益效果是：
17、针对盐酸地尔硫卓易水解的现象，通过多次实验研究发现，盐酸地尔硫卓在不同pH值的水溶液中溶解，水解程度不同。 保持水溶液的pH值在5.0～5.6之间，可以抑制盐酸地尔硫卓结构式中的酰胺键和酯键发生水解，从而减少有关物质的产生； 本发明通过添加柠檬酸和柠檬酸钠，可以有效抑制盐酸地尔硫卓在粉针剂制备过程中的水解，保持盐酸地尔硫卓的稳定性。 稳定性，提高所制备的盐酸地尔硫卓冻干粉针的质量；
18、同时研究还发现，柠檬酸、柠檬酸钠在水溶液中也能促进盐酸地尔硫卓的溶解； 盐酸地尔硫卓的溶解过程中，无需添加助溶剂，无需升高温度即可完全溶解，而盐酸地尔硫卓的溶解过程在较低的温度下进行，可以进一步抑制盐酸地尔硫卓的水解，提高产品的质量。制备注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针。
详细方式
19、下面将对本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。 为了充分理解本发明，在下面的描述中阐述了许多具体细节。 然而，本发明还可以以不同于这里所描述的其他方式来实现。 本领域技术人员可以在不脱离本发明的内涵的情况下这样做。 做出类似的概括，因此本发明不限于下面公开的具体实施例。
20、实施例1注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针的制备方法
21、本实施例为注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针的制备方法。 具体制备过程依次包括以下步骤：
22.1)将注射用水煮沸，冷却备用；
23.取煮沸的注射用水，加入15.3g柠檬酸和37.4g柠檬酸钠，室温搅拌至完全溶解，过滤除去不溶杂质，得到柠檬酸缓冲液。 此时柠檬酸缓冲液的pH值为5.2；
24.2) 稍微加热或冷却柠檬酸盐缓冲液，以将柠檬酸盐缓冲液的温度保持在 30°C。 依次加入70g甘露醇和10g地尔硫卓，维持30℃，搅拌直至完全溶解，出现澄清溶液。 滴加少量20wt%氢气。 将氧化钠水溶液的pH值调至5.2，然后加入1g针状活性炭，在30℃下搅拌脱色30分钟，过滤除炭，再经0.22μm初滤器过滤，再经过0.22μm二级终端除菌过滤器，有效去除细菌微生物，获得无菌液体；
25.3）将无菌液体按要求规格包装，加半塞，移入预冷器中。
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在 40°C 的冷冻干燥机中，
－
40℃预冻3小时，然后抽真空使箱内压力为15pa，然后升温至2.5℃/h。
－
5℃，升华干燥15h，继续保持箱内压力15pa，然后以2.5℃/h升温至25℃，分析干燥4h。
26、干燥完成后，在真空条件下压紧整个塞子，从盒中取出，目视检查，包装，即得注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针（规格：盐酸地尔硫卓10mg）。
27、实施例2～6注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针的制备方法
28、实施例2～6分别为注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针的制备方法。 其步骤与实施例1基本相同，区别仅在于工艺参数不同。 详情见表1：
29、表1实施例2～6各工艺参数一览（规格：盐酸地尔硫卓10mg）
[0030][0031][0032]
实施例2至实施例6的其他部分的内容与实施例6相同。
[0033]
实施例1～6制备的注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针稳定性好，主药含量高，杂质少。 成品表面光滑、外观良好、溶解性优良。
[0034]
实验例1注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针性能测定
[0035]
对比例1至3为实施例1中注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针（规格：盐酸地尔硫卓10mg）制备工艺的对比试验，不同之处在于：
[0036]
对比例1中，柠檬酸的用量为10g，柠檬酸钠的用量为30g。 盐酸地尔硫卓溶解过程中，溶解速度减慢，在30℃时不能完全溶解。 需加热至43.4℃才能完全溶解。 可以看出柑橘柠檬酸盐完全溶解。 减少柠檬酸和柠檬酸钠的用量会影响盐酸地尔硫卓的溶出温度，说明柠檬酸和柠檬酸钠可以促进盐酸地尔硫卓的溶出；
[0037]
对比例2中，柠檬酸的用量为20g，柠檬酸钠的用量为45g；
[0038]
对比例3中，盐酸地尔硫卓的溶解温度为50℃；
[0039]
对比例4采用授权公告号公开的制备方法，制备注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针（规格：盐酸地尔硫卓10mg）；
[0040]
s1) 稳定性测试
[0041]
分别取实施例1～6和对比例1～4制备的注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针注射液，于40℃
±
2℃，rh75
±
5%条件下放置24个月，分别于第1、3、6、12、24个月取样，按稳定性检验项目进行检测，并与0日数据进行比较。
[0042]
根据2015年版《中国药典》第二部规定的样品性状、含量、澄清度、有关物质（包括盐酸地尔硫卓水解物）等指标及测定方法，盐酸地尔硫卓冻干粉针为注射进行了测试。 具体测试结果如下表所示：
[0043]
表2 测试结果一览表
[0044]
[0045] [0046]
由表2可以看出，实验开始时(0天)，实施例1~6制备的注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针中相关物质的含量显着低于对比例1~ 4、对比例1-3 对比例4制备的注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针中有关物质的含量也低于对比例4。可见，添加柠檬酸和柠檬酸钠时，制备过程可抑制有关物质的产生； 同时，在实验开始时（0天）时，对比例1制备的注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针中有关物质的含量也明显低于对比例3，说明：温度升高也会导致注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针中有关物质的含量增加；
[0047]
从表2还可以看出，实施例1～6制备的注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针的稳定性明显优于对比例1～4，且杂质含量较少。
[0048]
上述实验表明，本发明的工艺参数更有利于注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针的制备和储存。
[0049]
s2) 溶解度测试
[0050]
取实施例1～6和对比例1～4制备的盐酸地尔硫卓注射用冻干粉针(规格：盐酸地尔硫卓10mg)，加无菌生理盐水5ml溶解，观察溶出率。 发现实施例1～6和对比例1～4制备的盐酸地尔硫卓冻干粉针均溶解较快，说明本发明制备的盐酸地尔硫卓冻干粉针具有良好的溶解性。
[0051]
显然，所描述的实施例仅仅是本发明部分实施例，而不是全部的实施例。 基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
技术特点：
1.一种注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针，其特征在于，以重量份数计，制备注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针活性成分的原料包括：盐酸地尔硫卓1-2份、甘露糖1-2份。酒精6~8份，柠檬酸1.15~1.73份，柠檬酸钠3.47~4.27份。 2.根据权利要求1所述的注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针的制备方法，其特征在于，制备方法为取注射用水，加入柠檬酸和柠檬酸钠溶解，然后加入甘露醇和盐酸地尔硫卓。 溶解，调节pH值，脱色，灭菌，过滤，冻干，得注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针。 3.根据权利要求2所述的注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针的制备方法，其特征在于，盐酸地尔硫卓与注射用水的重量体积比为1g:150~200ml。 4.根据权利要求2或3所述的注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针的制备方法，其特征在于，盐酸地尔硫卓的溶解温度为25～40℃。 5.根据权利要求2或3所述的注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针的制备方法，其特征在于，所述冻干步骤之前为：
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42~
－
38℃预冻2~4h，然后升温至2~3℃/h
－
升华干燥在5~0℃下进行12~18h，然后以2~3℃/h升温至25~30℃进行分析干燥3~5h。 6.根据权利要求5所述的注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针的制备方法，其特征在于，升华干燥和分析干燥的压力均为10～20Pa。 7.盐酸地尔硫卓冻干粉针的制备方法7.根据权利要求2、3或6所述的注射用药物，其特征在于，将pH值调节至5.0~5.6。 8.根据权利要求2、3或6所述的注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针的制备方法，其特征在于，调节pH值的调节剂为盐酸或氢氧化钠水溶液。 9.根据权利要求2、3或6所述的注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针的制备方法，其特征在于，除菌过滤先经0.22μm初滤器过滤，再经0.22μm滤器过滤两次。 终端除菌过滤。 10.根据权利要求2、3或6所述的注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针的制备方法，其特征在于，脱色温度为25～40℃，时间为20～40min。
技术概要
本发明提供了一种注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。 制备方法是取注射用水，加入柠檬酸1.15～1.73重量份和柠檬酸3.47～4.27重量份。 钠盐溶解后，加入甘露醇6～8重量份、盐酸地尔硫卓1～2重量份溶解，调节pH值，脱色、灭菌、过滤、冷冻干燥，得盐酸地尔硫卓注射用冻干粉针。 本发明通过添加柠檬酸和柠檬酸钠，可以有效抑制盐酸地尔硫卓在粉针剂制备过程中的水解，保持盐酸地尔硫卓的稳定性，提高制备的注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂的质量。 注射用地尔硫卓酸冻干粉针的质量
技术研发人员：王守春、王金玉、潘树华
受保护技术使用者：海南金瑞药业有限公司
技术研发日：2021.06.22
技术公告日期：2021/10/7