甲磺酸雷沙吉兰的合成工艺改进

概括：

本研究改进了甲磺酸雷沙吉兰的合成工艺(1)。对甲苯磺酸炔丙酯(4)是通过对甲苯磺酰氯(2)与炔丙醇(3)在二氯甲烷中反应得到的。另外，1-茚满酮(5)与甲酸铵和10%钯碳在常温常压下反应得到1-氨基茚满(6)，与4反应得到N-炔丙基-1-氨基茚满(7)，再经L-酒石酸分离，得到双[(R)-(+)-N-炔丙基-1-氨基茚]-L-酒石酸盐(8)，最后用甲磺酸成盐，得到目标产物1。总收率约为12%（以5为基准）。制备6时，采用甲酸铵与钯碳体系的“一锅法”完成5的还原胺化，缩短了反应步骤，收率由37%提高到70%；制备7时，用位阻4代替3-氯丙炔，有效减少了氨基二取代副反应，收率由68%提高到78%。改进后的方法操作简单，试剂价廉易得，反应条件温和可控，收率高，具有工业化生产的潜力。

雷沙吉兰()，化学名(R)-N-(2-丙炔基)-2,3-二氢茚-1-胺，属于第二代单胺氧化酶抑制剂类抗帕金森病药物[1]，由丹麦公司与以色列Teva公司联合开发，具有疗效好、不良反应少、选择性高、安全性高等优点，其市场前景和经济价值备受关注。该药于2006年获得美国FDA批准，2018年1月正式进入中国市场，药用名称为甲磺酸雷沙吉兰(1)，商品名安子莱[2]。是国产仿制药。研究开发的热点之一。

目前有文献综述1的合成方法[3-4]。它们大多是通过1-氨基茚满(6)与烷基化试剂如3-氯丙炔反应，然后与L-酒石酸裂解形成盐来制备。可由(R)-1-氨基茚满与烷基化试剂直接反应生成盐而得[5-7]。然而，起始原料6或(R)-1-氨基茚满的价格相对较高。获取难度高且难度大。 6大多由1-茚满酮(5)与盐酸羟胺形成肟，然后用雷尼镍、Ni-Al、NaBH4/TiCl4或H2-Pd/C等还原剂加氢还原合成[8-9]。还原剂用量大，反应时间长达48h，收率仅为37%，反应不充分，后处理操作复杂。另外，6结构上的氨基含有2个氢。若采用3-氯（溴）丙炔引入炔丙基，需先取代保护基，否则易产生氨基双取代副产物。

因此，本研究参考相关文献[10-11]，在现有路线的基础上改进了1的合成工艺（图1）。以二氯甲烷为溶剂，氢氧化钠为缚酸剂，使对甲苯磺酰氯(2)与炔丙醇(3)反应，得到对甲苯磺酸炔丙酯(4)。另外，以5为原料，在甲酸铵和10%钯碳体系中，在常温常压下完成胺化反应，得到6。用4和6在室温下反应，得到N-炔丙基- 1-氨基茚满(7)，经L-酒石酸分离得到双[(R)-(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满]-L-酒石酸盐(8)。最后8与甲磺酸反应得到目标化合物1，基于5总收率12%（文献[6]：9.5%）。