有机合成中催化剂是如何寻找的？

简单来说就是设计出来的，但实际上真正的突破往往都是意外。

有两种类型的设计。一种是对已知的催化剂进行修改，即从1到100，期望解决一些具体问题，但有时却意外地发现量变引起质变；第二个是全新的设计，就是从0到1，如果设计很新颖的话，就可以开辟一个全新的领域。另一种意外是，做出了设计A，但没有达到效果A，反而达到了效果B。

例如，一位著名教授曾经质疑当今市场上所吹捧的东西，并认为所有真正有价值的发现都是错误的。这可能有点偏颇，但这确实是发现催化剂最重要的方法之一，而这个结论很可能与他的研究经历有关。

从历史中学习。了解科学发展史是我们认识科学的重要途径。这里我只能简单讲一下偶联反应催化剂设计的历史。当然，这并不严重，所以我不愿意列出所有重要的贡献。为了回答这个问题，我挑选了一些看起来很有趣的故事。

首先我们都知道，偶联反应最常用的催化剂是钯加三苯基膦。这种组合对于许多反应来说绰绰有余，例如溴苯的反应。但仍存在许多局限性，例如低活性氯苯不发生反应。那么如何改进呢？最容易想到的是小的修改，调整空间阻力和电子效应。事实上，早在20世纪80年代，赫克就发现添加邻甲基会大大提高效果，但当时并没有引起任何轰动，因为这只是量变引起量变。

但1989年，人们发现用环己基取代苯可以进行氯苯偶联。将 Ph 更改为 Cy 仅添加 6 个氢原子，但它极大地改变了底物范围。后来，傅教授又研制出了一种空间位阻更大的富电子配体PtBu3。至于为什么富电子、大位阻好，人们自然也做了很多机理研究。可能是大的空间位阻促进还原和消除，而丰富的电子促进氧化加成。这个例子可以认为是量变导致质变，并引发进一步的研究，然后越来越多。这不一定是一个小的修改。例如，QPhos也是一种大空间位阻和富电子配体。

在另一个不太相关的领域，人们对不对称氢化感兴趣。我们知道，手性一般来自于与碳原子连接的四个不同基团，这就是“点手性”。出于好奇并被这种分子的美丽所吸引（参见诺贝尔奖演讲），BINAP 被开发为手性配体。它与一般的手性不同，因为它甚至不含sp3碳。这种手性来自轴向手性。他发现这样的配体可以非常立体选择性地进行氢化反应。后来人们发现它可以进行其他类型的不对称反应，他也获得了诺贝尔奖。这个例子可以认为是一个全新的创造，这无疑是幸运的，因为无数美丽的分子都是无用的。我姑且认为这是一个理性的设计，但成功离不开意外的运气。

然后回到偶联反应，在尝试扩展CN偶联反应时，他让他的学生尝试用BINAP来制造手性。其实这个设计是有悖常理的，因为当时认为偶联反应良好的活性催化剂应该是单齿配体，所以他们对活性并没有抱太大希望，只希望看到一点手性。几天后，他的学生报告说 BINAP 没有获得任何手性，但令人惊讶的是，活性非常高。这个意外的发现非常有趣，所以他们想看看如果其中一个磷被氮原子取代会发生什么。由于氮原子具有弱配位性，因此可以在二齿配体和单齿配体之间切换（此构型体称为）。毫不奇怪，这种“理性”的改变极大地提高了活性。然后他们想，让我们做一个实验，看看如果去掉氮原子会发生什么。原本他们以为去掉氮原子会导致不好的结果，但令他们惊讶的是，结果比以前更好了。此后，他们进行了大量的细微修改、催化剂筛选以及最近的一些理论计算，最终开发出了一系列配体。

简而言之，化学的发展是螺旋上升的，涉及理性的设计和意想不到的发现。良好的化学反应会让你惊奇地发现：（1）离奇的设计也是成功的，这自然意味着非凡的创造力，但可遇而不可求；（2）基于合理设计，成功实现“量变引发质变”已属优秀；（3）基于合理设计，虽然失败了，但东不亮西亮，又解决了一个问题，也是“突出”；（4）比较正常，就是小修小改，量变导致量变。合理设计包括实验和理论计算。

受访者仅根据自己的原始印象回答了问题。如有错误请见谅，但从故事的角度来看，应该是比较准确的。