天然药物化学史话：岩沙海葵毒素

这是一个写给热爱有机化学的学生的故事

天然药物化学史：岩砂海葵毒素

1971年，该杂志首次公开报道PTX是从美国夏威夷的软体珊瑚“limu-make-o-Hana”(sp.)中分离出来的。经过10年的研究，美国夏威夷大学Moor教授研究团队和日本名古屋大学教授研究团队几乎同时报道了PTX的化学结构。 PTX的分子式为，相对分子质量高达2677，是一种复杂的超长链聚醚（）化合物，也是迄今为止发现的毒性最强的非肽类化合物。

聚醚化合物是海洋生物次生代谢产物中最重要的化合物之一。这些化合物具有结构新颖特殊、相对分子质量大甚至超大、生物活性超强、毒性大、作用机制独特等特点。除PTX外，这类化合物还包括著名的刺尾鱼毒素（MTX）、雪加毒素（CTX）、田酸（酸，OA）和短尾鱼毒素（BTX）。

PTX是目前最强大的冠状动脉收缩剂，比血管紧张素强100倍。海洋聚醚化合物有望在新型心血管药物和抗肿瘤药物的开发中发挥重要作用。

PTX的结构含有64个手性原子和7个双键。理论上，至少应有不少于271种立体异构体。此外，分子中还有10个含氧环，环上还存在顺式异构体。反异构体，还有更多可能的立体异构体。然而，美国哈佛大学Kishi教授领导的团队从1986年开始，经过8年的努力，终于在1994年完成了PTX的全合成。

Kishi教授领导的研究小组通过逆合成分析对PTX的结构进行了仔细细致的研究，决定将PTX分成几个更容易合成的“片段”或“片段”，试图先合成这些“片段” ，然后将这些“碎片”拼接在一起，最终完成PTX的全合成。最具代表性的“片段”结构如图2所示。

F1和F2可以通过反应连接；

F2和F3可以通过--Kishi偶联反应连接；

F3和F4可以通过反应连接；

F4和F5可以通过Homer--成烯反应连接；

F5与F6、F6与F7可先反应连接，再进行氢化反应()；

F7和F8也可以通过--Kishi偶联反应连接；

F8和F9可以通过形成酰胺的反应连接，最后依次拼接得到PTX分子。

此后，岸教授带领研究团队开始了这些“碎片”的合成研究工作。在PTX的全合成过程中，发现并应用了许多新的、非常有价值的化学反应和实验方法。其中，卤代乙烯基（乙烯基）与醛（）在温和条件下的选择性加成反应最为重要。的反应之一。该反应最初由日本京都大学的教授和合作者于1983年发现。反应中使用的有机铬离子(+)和金属镍催化剂在反应中起着非常关键的作用。

岸教授等人。改进了该反应并将其应用于PTX的全合成。例如，通过反应（F1+2）完成F1和F2的连接后

该反应用于将F1+2和F3连接在一起(F1+2+3)，产率高达90%。

收率可达90%。该反应现在称为--Kishi偶联反应(--)，广泛用于其他复杂分子的合成。

到1989年，Kishi教授的研究小组已经完成了PTX分子大部分结构的合成，即F1到F8的合成和连接，得到了一种叫做酸（PCA）的分子。最后，只要PCA是F9中的羧基和F9中的胺基就可以形成酰胺，但这个工作花了近5年的时间。五氯苯甲醚也是从海洋生物珊瑚中分离出来的天然产物。并且对酸和碱极其敏感。这意味着PCA中的羧基和F9中的胺基之间很难形成酰胺键。另外，PTX结构中酰胺上的胺基实际上是烯胺（）结构，这也涉及到双键上顺反异构体的问题。幸运的是，经过不懈的努力，我们找到了一种方法，通过将苯基硒化物（）连接到烯胺的双键上来解决顺反异构体产物选择的问题，最后一个难题被攻克了。

1994年，岸教授终于完成了迄今为止相对分子质量最大、结构最复杂的天然产物分子的全化学合成。

PTX是目前已完成的全化学合成中相对分子质量最大、手性碳原子数最多的天然产物之一。从反应路线设计和反应难度来看，其全合成过程堪称有机化学领域攀登珠穆朗玛峰。 PTX的全合成过程中使用和发现了许多新的试剂、化学反应和机理，这不仅极大地促进了有机合成，而且极大地促进了有机化学理论的发展。

岸教授是著名有机合成大师“伍德沃德（现代有机合成之父）”的学生，目前被公认为世界顶级有机化学家之一。

他曾这样形容有机合成：“有机合成是非常令人兴奋的、充满冒险精神的、具有挑战性的，甚至是一门伟大的艺术。” 科里曾说过：“有机化学家不仅是逻辑学家和战略家，而且是具有强烈判断力的人。” 创造力、想象力甚至创造力的先驱。这些附加品质非常实用，对于确保基于综合基本原则的艺术创作极其重要。 “复杂天然产物的全化学合成已成为有机化学的一个领域。作为有机化学最活跃的分支，不断发现超乎科学家想象的新颖复杂结构的天然产物分子，不断为有机合成提供新的挑战。 PTX的全合成被列为化学家最伟大的成就之一。直到今天，科学家们仍然在谈论它并惊叹不已。

原文摘自：李智、刘毅等人的天然药物化学史：岩砂与海葵毒素的全合成

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