一种天麻素的合成方法与流程

一种天麻素的合成方法与流程

本发明涉及药物合成领域，主要涉及一种天麻素的合成方法。

背景技术：

天麻素是通过化学合成制备的。 现在多数厂家采用4-甲酰基苯基-2,3,4,6-四-0-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷作为重要中间体，通过还原、乙酰化、脱保护制备而成。 目前主要有以下三种制备方法：

方法一：4-甲酰基苯基-2,3,4,6-四-0-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷与硼氢化钾或硼氢化钠在醇类溶剂中回流，然后与醋酐进行乙酰化，然后用甲醇钠的醇溶液脱保护，脱色、重结晶，即得天麻素成品。 合成路线如下：

上述方法采用硼氢化钾或硼氢化钠在高温回​​流下还原，然后乙酰化、脱保护得到天麻素。 该制备方法操作过程复杂，高温还原会产生大量杂质，还原选择性不好。 高，反应过程中会产生大量氢气，存在一定的安全风险，且后处理过程复杂。

方法2：4-甲酰基苯基-2,3,4,6-四-0-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷在雷尼镍或钯炭下通氢气后高压还原，然后脱保护得到天麻素或进行乙酰化，然后脱保护，得到天麻素。 合成路线如下：

该方法在生产过程中需要加氢、还原。 在高压下进行时，需要较高的设备。 所用催化剂高度易燃，具有一定的操作风险。 生产过程中使用重金属催化剂，可能会将重金属引入产品中。 会给用户带来风险。

方流程三：4-甲酰基苯基-2,3,4,6-四-0-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷在醇类溶剂中与硼氢化钾或硼氢化钠回流反应后还原。 一步完成脱保护，合成路线如下：

该方法采用硼氢化钾或硼氢化钠在恶劣条件下进行高温回流还原。 反应过程中会产生大量氢气，存在一定的安全风险。 高温还原会产生大量杂质，还原选择性不高。 。

因此，现有技术仍需改进和发展。

技术实现要素：

针对现有技术的上述缺陷，本发明的目的是提供一种天麻素的合成方法，旨在解决现有天麻素合成工艺中存在安全隐患的问题。

本发明的技术方案如下：

一种天麻素的合成方法，包括以下步骤：

将4-甲酰基苯基-2,3,4,6-四-0-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷和还原剂放入溶剂中，在0～30℃反应0～3小时；

反应完全后，加水猝灭反应；

分离有机相，真空浓缩，加入2～5倍甲醇；

加入有机胺回流反应进行醇解；

反应完全后，加入活性炭进行脱色、过滤、浓缩、结晶、干燥。

本发明的天麻素的合成方法，其中，所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钾或三乙酰氧基硼氢化钠，所述还原剂的用量为底物重量的0.4～0.6倍。

根据天麻素的合成方法，溶剂的用量为底物重量的1～10倍； 所述溶剂为酯类溶剂、卤代烃或芳香烃中的一种。

一种天麻素的合成方法，其中，所述酯类溶剂的用量为底物重量的2～5倍； 溶剂为乙酸乙酯。

天麻素的合成方法中，有机胺的添加量为底物重量的0.20～0.24倍。

天麻素的合成方法，其中有机胺为二乙胺。

本发明的天麻素的合成方法，其结晶过程采用溶剂结晶。

天麻素的合成方法中，加入底物重量3～5倍的丙酮进行​​结晶。

天麻素的合成方法中，加水猝灭反应是在反应物中加入3～5倍底物重量的猝灭反应。

天麻素的合成方法中，还原反应过程在20～30℃下进行0.5～1小时。

有益效果：本发明天麻素的合成方法与现有技术的不同之处在于，采用三乙酰氧基硼氢化钾或三乙酰氧基硼氢化钠作为还原剂，从而改变了原来的三乙酰氧基硼氢化物的天麻素的大规模制备工艺。 将步骤（还原、乙酰化、脱保护）简化为两步反应（还原、脱保护），从而减少了生产过程。 操作安全简单，成本低，污染小，适合大规模生产。 而且，本发明提供的天麻素合成方法，制得的天麻素产品质量稳定，各项质量指标均高于国家标准，纯度高于99.9％。

附图说明

图1为本发明实施例1所得产物的HPLC检测结果图。

图2为本发明实施例2所得产物的HPLC检测结果图。

图3为本发明实施例3所得产物的HPLC检测结果图。

图4为本发明实施例5所得产物的HPLC检测结果图。

详细方式

本发明提供了一种天麻素的合成方法。 为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚明白，下面对本发明进行进一步详细说明。 应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

本发明提供了一种天麻素的合成方法。 其合成路线如下式所示，包括以下步骤：

将4-甲酰基苯基-2,3,4,6-四-0-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷放入酯类溶剂中，加入还原剂，在0～30℃反应0～3小时，用TLC监控反应过程； 反应完全后，加水猝灭反应； 分离有机相，真空浓缩有机相，加入2～5倍甲醇； 加入有机胺回流反应进行醇解。 反应过程中采用TLC监测； 反应完全后，加入活性炭脱色，过滤，浓缩至原体积的三分之一，用溶剂结晶法结晶，干燥即得成品。

其中，酯类溶剂的用量为底物重量的1～10倍，优选2～5倍。 酯溶剂可以是乙酸乙酯或乙酸丁酯。 本发明实施例中，酯类溶剂以乙酸乙酯为例。 另外，溶剂还可以是卤代烃或芳香族烃。

还原剂为三乙酰氧基硼氢化钾或三乙酰氧基硼氢化钠，还原剂的用量约为底物重量的0.4～0.6倍。 这两种还原剂广泛用于醛和酮的还原。 反应条件温和，可在室温下快速还原底物。 还原选择性高，反应过程中不易产生其他杂质。 还原收率高，不会还原4-甲酰基苯基-2,3,4,6-四-0-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷的其他基团，反应过程中不会产生大量氢气。 安全性大大提高。 然而，如果直接使用硼氢化钠或硼氢化钾作为还原剂，4-甲酰基苯基-2,3,4,6-四-0-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷将在醇溶剂中被还原。 使用该方法时，乙酰基会部分还原，需要再次乙酰化，然后脱保护。 得到中间体后，需要进行纯化和结晶。 最后醇解得到天麻素； 而使用硼氢化钠或硼氢化钾时，4-甲酰基苯基-2,3,4,6-四-0-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷在酯类溶剂中被还原时，反应不能进行。 优选地，还原反应时，反应温度为20～30℃，反应时间为0.5～1小时。

可以通过加水来猝灭反应，将反应物加入到底物重量3至5倍的水中以猝灭反应。

醇解过程中使用的有机胺可以是脂肪族胺，如二乙胺、异丙胺、丁二胺、六亚甲基二胺等。本发明以二乙胺为例，有机胺的加入量为重量的0.20～0.24倍。的基材。

溶剂法结晶可以通过添加底物重量3～5倍的丙酮进行​​结晶。 所用溶剂除丙酮外，还可以是酯类溶剂、卤代烃类溶剂、醇类溶剂。

本发明提供的合成方法，将天麻素的大规模制备过程由原来的三步反应(还原、乙酰化、脱保护)减少为两步反应(还原、脱保护)，减少了生产流程，安全、简单来操作。 、成本低、污染小，适合规模化生产。 而且，本发明提供的天麻素合成方法，制得的天麻素产品质量稳定，各项质量指标均高于国家标准，纯度高于99.9％。

下面通过实施例对本发明作进一步说明。

实施例1

将300g乙酸乙酯加入反应器中，然后加入50g三乙酰氧基硼氢化钾，然后加入100g 4-甲酰基苯基-2,3,4,6-四-0-乙酰基-β-D-吡喃。 对于糖苷，控制温度在20～30℃保温反应。 取样并用 TLC 监测反应。 反应在1小时内完成。 将反应溶液加入到300ml水中猝灭，然后分离上层有机相并在真空下将有机相浓缩至固体。 然后加入300g甲醇和22g二乙胺回流反应2小时，取样并用TLC监测反应。 反应完全后，加入10g活性炭脱色10分钟，过滤，将滤液浓缩至原体积的三分之一，然后向反应液中加入300g丙酮，搅拌1小时至结晶过滤得天麻素温品70g，70℃干燥得天麻素干品55g。 经检测所得产品质量指标均符合国家标准。 将所得产物进行HPLC光谱检测。 结果如图1所示，产品纯度为99.9673%，杂质含量为0.0327%。 纯度达99.9%以上，仅含一种杂质低于0.1%，远低于药典标准。

实施例2

将300g乙酸乙酯加入反应器中，然后加入50g三乙酰氧基硼氢化钠，然后加入100g 4-甲酰基苯基-2,3,4,6-四-0-乙酰基-β-D-吡喃。 糖苷温度控制在20～30℃，并保温反应。 取样并使用薄层色谱法监测反应。 反应在2小时内完成。 将反应溶液加入到300ml水中淬灭，然后分离上层有机相。 将有机相在真空下浓缩成固体。 然后加入300g甲醇和22g二乙胺回流反应2小时，取样并用TLC监测反应。 反应完全后，加入10g活性炭脱色10分钟，过滤，滤液浓缩至原体积的三分之一，然后向反应液中加入300g丙酮，搅拌结晶1小时，过滤得天麻素温品65g，70℃干燥，得天麻素干品52g。 将所得产物进行HPLC光谱检测。 结果如图2所示，产品纯度为99.9277%，杂质含量为0.0723%。 纯度达99.9%以上，仅含一种杂质低于0.1%，远低于药典标准。

实施例3

将200g乙酸乙酯加入反应器中，然后加入50g三乙酰氧基硼氢化钾，然后加入100g 4-甲酰基苯基-2,3,4,6-四-0-乙酰基-β-D-吡喃。 糖苷的温度控制在20至30℃，并孵育反应。 取样并使用薄层色谱法监测反应。 1.5小时后反应完成。 将反应溶液加入到300ml水中淬灭，然后分离上层有机相。 将有机相在真空下浓缩成固体。 然后加入300g甲醇和22g二乙胺回流反应2小时，取样并用TLC监测反应。 反应完全后，加入10g活性炭脱色10分钟，过滤，滤液浓缩至原体积的三分之一，然后向反应液中加入300g丙酮，搅拌结晶1小时，过滤得天麻素温品68g，70℃干燥，得天麻素干品53g。 将所得产物进行HPLC光谱检测。 结果如图3所示，产品纯度为99.9514%，杂质含量为0.0486%。 纯度达99.9%以上，仅含一种杂质低于0.1%，远低于药典标准。

实施例4

将500g乙酸乙酯加入反应釜中，再加入50g三乙酰氧基硼氢化钾，再加入100g 4-甲酰基苯基-2,3,4,6-四-0-乙酰基-β-D-吡喃，糖苷的温度为控制在20至30°C并孵育反应。 取样并使用薄层色谱法监测反应。 反应在1小时内完成。 将反应溶液加入到300ml水中淬灭，然后分离上层有机相。 将有机相在真空下浓缩成固体。 然后加入300g甲醇和22g二乙胺回流反应2小时，取样并用TLC监测反应。 反应完全后，加入10g活性炭脱色10分钟，过滤，滤液浓缩至原体积的三分之一，然后向反应液中加入300g丙酮，搅拌结晶1小时，过滤得天麻素温品72g，70℃干燥，得天麻素干品55g。 将所得产物进行HPLC光谱检测。 结果如图4所示，产品纯度为99.9572%，杂质含量为0.0428%。 纯度达99.9%以上，仅含一种杂质低于0.1%，远低于药典标准。

应当理解，本发明的应用并不限于上述实施例。 对于本领域的普通技术人员来说，可以在上述描述的基础上进行改进或变化。 所有这些改进和变化均应落入本发明所附权利要求的保护范围之内。