本发明涉及作为凝血因子XIA抑制剂的新型四氢异喹啉化合物、此类化合物的制备方法、含有此类化合物的药物组合以及此类化合物在治疗或预防血栓栓塞性疾病中的用途。
背景技术：
：中风、心肌梗死和深静脉血栓等血栓栓塞性疾病仍然是现代社会死亡的主要原因。 正常凝血是一个严格调节的平衡过程，需要在正常生理条件下维持血液的流体状态，同时还提供在受伤部位快速形成止血塞的机制，以防止危及生命的失血。 凝血级联由多个血浆丝氨酸蛋白酶酶原的级联组成，其作用是在正常生理学中由于血管壁损伤等起始事件而放大止血塞的形成。 在病理生理条件下，凝血级联可在动脉粥样硬化斑块破裂处形成动脉间血栓。 该级联可分为三个相互依赖的途径； 外部 ()、内部 () 和共同 () 路径。 其中，凝血因子xia位于内源性凝血途径的源头附近，通过凝血酶将xi转化为活化的xia，然后催化生成活化的ix（ixa），进一步产生更多的xa。 Xia 可以通过独立于凝血酶的自激活形成，或者可以通过激活的 xii (xiia) 或血浆激肽释放酶激活。 内在凝血途径的启动和凝血因子 xia 的形成（通过凝血酶或 xiia 的激活）被认为是维持血块完整性的重要因素。 Xia似乎在稳定血栓形成方面发挥着关键作用，但它并不是正常止血所必需的。 血友病 c（xi 缺乏）患者可能会在侵入性手术过程中出血，但自发出血很少成为问题。
临床前研究表明，与野生型小鼠相比，Xi缺陷小鼠可以免受氯化铁（FECL3）诱导的颈内动脉血栓和静脉血栓形成，同时保持正常的尾部出血时间。 其他研究表明，xi 水平升高与男性静脉血栓和心肌梗塞以及脑血管和冠状动脉疾病的风险增加有关。 另一方面，在严重缺乏xi的人中观察到缺血性中风的发生率降低（而不是心肌梗死的发生率降低）。 因此，推测抑制xia具有有效抑制血栓形成且无明显出血倾向的潜力。 /等。 公开了多种凝血因子xia的抑制剂。 然而，尽管存在上述各种凝血因子Xia的抑制剂，但这些抑制剂在体内代谢稳定性方面仍存在不足，不能令人满意。 因此，人们迫切希望开发出对Xia抑制作用更强、药物代谢稳定性等性能提高、且毒副作用较小的新型凝血因子Xia抑制剂。 技术实施要点：本发明的目的是提供一种新的化合物，作为强效且高选择性的凝血因子Xia抑制剂、其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或前药，可用于治疗或预防血栓栓塞性疾病。 更具体地，本发明提供了具有新颖取代基的四氢异喹啉结构，其对凝血因子xa和viia具有极高的选择性，同时保持对凝血因子xia的高亲和力，并且在体内代谢稳定，具有改善的性质和改善的抗凝血作用的新化合物。
此外，本发明还旨在提供一种药物组合物，其含有本发明的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。 此外，本发明还旨在提供一种用于治疗或预防血栓栓塞性疾病的药物制剂，其包含本发明的化合物作为活性成分，并且具有改善的性质，例如药物代谢稳定性和改善的生物利用度。 此外，本发明的目的还在于提供本发明化合物的制备方法。 此外，本发明还旨在提供本发明化合物在治疗或预防血栓栓塞性疾病中的用途。 为了实现上述目的，本发明人经过精心研究，发现：本发明如下所述的化合物通过对四氢异喹啉取代基进行结构修饰，实现了喹啉环上羟基的还原。 。 电子云密度不仅对凝血因子xia具有高亲和力，而且对凝血因子xa和viia具有极高的选择性。 此外，还可以提高此类化合物在体内的代谢稳定性，从而改善药代动力学参数。 ，提高了该化合物的抗凝功效，从而完成了本发明。 具体地，本发明包括但不限于以下技术方案。 (1)下式(i)表示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或其前药，式(i)中，r1选自卤素、C1-6烷基、烷基磺酰基[0072] C1-6烷基、烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂环基，其中所述C1-6烷基、烷基磺酰基、羟基烷基、烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂环基独立地任选地选自一个或多个氘、氧基、卤素、羟基， [0092] 任选被烷基取代的氨基、任选被烷基取代的酰胺基、任选被卤素取代的烷基、任选被烷基取代的杂环亚单元、磺酰基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基中的取代基取代， [0102] 任选被氧代、芳基或杂芳基取代的环烷基、杂环基； r2独立地选自：C1-6烷基、3-10元碳环基、5-10元杂环基(含有碳原子和1-4个选自nr7、o和s(o)p的杂原子)，其中c1-6烷基、3-10个1元碳环基和5-10元杂环基任选被1-3个r2a取代； r3选自氢原子、卤素和C1-4烷基； a代表双键、3-5元环烷基、5-6元杂环基(含有碳原子和1-4个选自nr7、o和s(o)p的杂原子)，并且任选被一个或多个rc取代，如只要化合价允许； b独立地选自：3-10元碳环基、5-10元杂环基(含有碳原子和1-4个选自nr7、o和s(o)p的杂原子)、3-10元碳环或5-10元杂环任选地被一个或多个rd取代； r2a选自以下基团：h、氧代基团、C1-6烷基、任选被烷基取代的3至8元杂环基、卤素、-oh、-o(C1-4烷基)、-cn、-co2h、-conh2 , -co2 (c1-4 烷基), -co2-c1-4 亚烷基 -o (c1-4 烷基), -co2-c1-4 亚烷基-n (c1-4 烷基) 2, -co2-c1-4 亚烷基-o-c1-4 亚烷基-n(c1-4 烷基)2、-co2-c1-4 亚烷基-o-c1-4 亚烷基-o(c1-4 烷基)、-nhco2(c1-4 烷基)，任选被烷基-co2-c1-4亚烷基-o-co2-c1-4烷基、-co2-c1-4亚烷基-3-8元杂环基、rb和-co2rb取代； rb 独立地选自：-(ch2)n-c3-6环烷基、-(ch2)n-苯基和-(ch2)n-5-6元杂环基(含有1-4个碳原子，选自n、nh、 n-(c1-4烷基)、o和s(o)p中的杂原子，其中每个环可以被1-3个rc)取代； rc 独立地选自：h、氧代、oh、nh2、cf3、卤素、任选被oh、C1-3烷氧基和C(o)C1-3烷基取代的C1-4烷基； rd 独立地选自：h、卤素、氧代、oh、cn、c 1-6 烷基、c 1-4 烷氧基、-chf 2 、-cf 3 、-、-ochf 2 、-co (C 1-4 烷基)、-conh 2 、- cooh和5-7元杂环基团； r7 独立地选自：h、C1-4 烷基、co(C1-4 烷基)、cocf3、co2(C1-4 烷基)、-conh2、-conh-C1-4 烷基-co2(C1-4 烷基)、 c1-4烷基co2(c1-4烷基)、rb、-co2rb和； n独立地选自0、1、2、3、4； p独立地选自0、1和2，当a环表示双键时，r1不是取代或未取代的哌嗪基。
(2)根据本发明的式(i)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或前药，其中r1是任选被烷基氨基取代的烷基磺酸酯、任选被杂环亚单元取代的酰基、烷氧基，或任选选自氧代基团、卤素、羟基、被1或2个C1-6烷基取代的氨基、任选被1或2个C1-6烷基取代的酰胺基取代、C1-6烷基、任选被取代的烷基被卤素、磺酰基、氰基、杂环烷基取代的C1-6烷氧基中的取代基。 (3)根据本发明上述任一项的式(i)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或前药，其中r1是环原子数为3至8的化合物含有1至5个相同或不同的选自氮原子、氧原子、磷原子和硫原子的杂原子作为成环原子，或者成环原子数为6至14个并含有1至5个相同或不同的单环杂环基团选自氮原子、氧原子、磷原子和硫原子的杂原子作为成环原子，并且所述单环杂环基团或稠环杂环基团可以独立地被一个或多个以下取代基取代：氧代、卤素、羟基、任选被1或2个C1-6烷基取代的氨基、任选被1或2个C1-6烷基取代的酰胺基、任选被卤素取代的烷基、任选被1或2个C1-6烷基取代的杂环亚单元、磺酰基基团、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基、杂环基中的取代基，任选被氧代、芳基或杂芳基取代。
(4)根据本发明上述任一项的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或前药，其中单环杂环基或稠环杂环基具有一个或多个双键。 (5)根据本发明上述任一项的式(i)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或前药，其中r2任选被1至3个C6-10芳基取代被r 2a 取代，或任选地被1至3个r 2a 取代的含有1至4个相同或不同的选自n、o和s的杂原子的5-10元杂环。 (6)根据本发明上述任一项的式(i)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或前药，其中r2任选被1至3个选自羧基、-被环原子数3～8的杂环基取代的o(c1-4烷基)、-conh2、-co2(c1-4烷基)、-co2-c1-4取代基 烷基-o(c1-4烷基)、-co2 -c1-4 亚烷基-n (c1-4 烷基) 2, -co2-c1-4 亚烷基-o-c1-4 亚烷基 -n (c1-4 烷基) 2, -co2-c1-4 亚烷基-o-c1 -4亚烷基-o(c1-4烷基)、-nhco2(c1-4烷基)、被具有3至8个环原子且含有1至5个选自氮原子的杂原子的杂环基中的取代基取代的苯基，氧原子、磷原子和硫原子。 (7)根据本发明上述任一项的式(i)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或前药，其中r 3 是氢原子。
(8)根据本发明上述任一项的式(i)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或前药，其中a表示双键，或含有1-A 5-选自氮原子、氧原子和硫原子中的3个相同或不同的杂原子作为环原子的元杂环基。 (9)根据本发明上述任一项所述的式(i)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或前药，其中b表示一个或多个被6-10个取代的芳基rd 独立地选自：h、卤素、氧基、oh、cn、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基、-chf2、-cf3、-、-ochf2、-co(C1-4 烷基)、-conh2、-cooh 和 5-7 元杂环基。 (10)根据本发明上述任一项所述的式(i)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或前药，其中碳原子数为6-10，所述芳基为苯基，rd选自卤素或含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子作为环原子的5-7元杂环基。 (11)根据本发明上述任一项的式(i)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或前药，其中r1为C1-6烷基磺酸酯酰基、5-8元杂环基[0070] 基团、8-12元杂环基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6烷基磺酰基、5-8元杂环基、8-12元杂环基和C1-6烷氧基任选地被一个或多个基团取代选自以下基团：C1-C4烷基、氧代、氨基、氨基、5-8元杂环基、羟基、羟甲基、卤素、二氟甲基、氰基、C1-C4烷基磺酰基； r2为苯基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并吡咯、噻吩基、5-6元杂环基团，所述苯基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、噻吩基、5-6元杂环基团任选被选自以下基团的一个或多个基团取代：羧基、甲氧基羰基、吡唑基、咪唑基、C1-C4烷基、羟基、羟甲基、羟乙基、卤素、-、(ch3)oco-、(ch3)(ch3)oco-、吗啉环-；r3是氢； a是双键或5元杂环基团； b为苯基，且该苯基任选被选自以下组中的一个或多个基团取代：氟、氯、溴、甲基、5-6元杂环基； 杂环基团和杂环基团含有1-6个任选选自氮、氧、磷和硫的杂原子。
(12)根据本发明上述任一项的式(i)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或前药，其中该化合物选自以下化合物，(13)化合物上述(1)～(12)中任一项所述的、其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或其前药，其用作凝血因子Xia抑制剂。 (14)上述(1)至(13)中任一项所述的式(i)化合物的制备方法，包括以下步骤： (1)将化合物sm-1与所述化合物反应后脱去胺基。胺化合物(r2nh2)保护基pg1，得到化合物im-1； (2)化合物im-1与羧酸化合物反应得到目标化合物式i； 或者，上述(1)-(13)中任一项所述的式(i)化合物的制备方法，包括以下步骤： (1)化合物sm-2与羧酸化合物反应，然后脱除羧基保护将pg2分组，得到化合物im-2； (2)使化合物im-2与胺化合物(r2nh2)反应，得到目标化合物式i； 或者，上述(1)-(13)任一项所述的式(i)化合物的制备方法，包括以下步骤：化合物sm-3、异氰酸酯化合物(r2nc)和羧酸化合物反应得到得到目标化合物式i。 在本发明的一些实施例中，当r2为苯甲酰基，r3为氢，b为氟氯苯基时，式i化合物的制备方法包括以下步骤： (1)化合物sm-1s和sm-1a酸-在缩合剂存在下发生胺缩合反应，得到化合物im-1a； (2)化合物im-1a脱去保护基pg1，得到化合物im-1b； (3)化合物im-1b与im-1c反应得到化合物im-d； (4)化合物im-d脱除保护基pg3，得到式i-1化合物。
在本发明的一些实施例中，当r2为苯甲酰基，r3为氢，b为氟氯苯基时，式i化合物的制备方法包括以下步骤： (1)化合物sm-2s与im-1c反应得到化合物im-2a； (2)化合物im-2a脱去保护基pg2，得到化合物im-2b； (3)化合物im-2b与sm-1a反应得到化合物im-d； (4)化合物im-d 除去保护基pg3，得到式i-1化合物。 在本发明的一些实施例中，当r2为苯甲酰基，r3为氢，b为氟氯苯基时，式i化合物的制备方法包括以下步骤： (1)化合物sm-3s、im-1c与sm反应-3a在醇溶剂中得到化合物im-d； (2)化合物im-d脱除保护基pg3，得到式i-1化合物。 上述制备方法中各原子或取代基的定义如上述(1)至(11)中任一项中的式i中所述。 (15)药物组合物，其含有上述(1)～(13)中任一项所述的式(i)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或前药、以及药学上可接受的载体或赋形剂。 (16)根据上述(18)的药物组合物，其含有0.01-上述(1)至(13)中任一项所述的式(i)化合物，合适地0.5-800mg，优选1- 400mg，更优选5-200mg，特别优选10-100mg，最优选15-50mg。
(17)一种适合对哺乳动物给药的药物制剂，其含有上述(1)～(13)中任一项所述的式(i)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物和异构体。 药物制剂包括固体制剂、半固体制剂、液体制剂和气体制剂。 (18)一种与凝血因子Xia的抑制相关的疾病的治疗剂或预防剂，其含有上述(1)～(13)中任一项所述的式(i)的化合物、其药学上可接受的盐、以及作为活性成分的溶剂化合物、其异构体或前药。 (19)上述(1)至(13)中任一项所述的式(i)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或其前药用于制备治疗因子和凝血因子。 药物在xia抑制相关疾病中的应用。 与凝血因子xia的抑制相关的疾病包括例如血栓栓塞性疾病，包括动脉心血管血栓栓塞性疾病、静脉心血管血栓栓塞性疾病和心室血栓栓塞性疾病。 疾病。 血栓栓塞性疾病包括例如不稳定心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房颤动、首次心肌梗塞、复发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞，以及由于 (a) 人工瓣膜或其他植入物、(b) 留置导管、(c) 支架、(d) 体外循环，（e）血液透析，或（f）血液暴露于容易形成血栓的人造表面而导致血栓形成。
本发明的式(i)化合物的单位剂量为0.01至0.5至800mg，优选1至400mg，更优选5至200mg，特别优选10至100mg，最优选15至50mg 。 本发明的药物组合物或药物制剂可以同时或分别含有0.01mg至0.01mg，优选0.5mg至800mg，优选1mg至400mg，更优选5mg至200mg，特别优选10mg至100mg，最优选15mg。至 50 毫克。 本发明的式(i)化合物。 采用本发明上述技术方案，得到的本发明化合物不仅对凝血因子xia具有高亲和力，而且对凝血因子xa和viia具有极高的选择性。 此外，本发明的化合物还可以提高体内的代谢稳定性。 在本发明式(i)的化合物、方法、组合物或药物制剂和应用中，化合物中的原子可以被其同位素取代，例如氢原子可以被氘或氚取代，碳原子可以被取代。可以用13c和14c代替。 具体实施方式下面将解释本说明书中使用的每个术语的含义。 当单独使用或与其他术语组合使用时，每个术语具有相同的含义。 本发明中，“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。 在本发明中，“烷基”优选表示具有1至10个碳原子的直链或支链烷基(表示为“c1-10烷基”，以下类似地表示)，并且更优选表示具有1至10个碳原子的直链烷基。 10个碳原子。 具有1至6个碳原子的链状或支链烷基。
具体实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基和2-甲基丁基。 , 新戊基, 1-乙基丙基, 正己基, 异己基, 3-甲基戊基, 2-甲基戊基, 1-甲基戊基, 3,3-二甲基丁基, 2,2-二甲基丁基, 1,1-二甲基丁基, 1,2-二甲基丁基, 1 ，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1，2-二甲基丙基、庚基、辛基、壬基、癸基等。 术语“C1-4烷基”是指含有以下基团的直链或支链烷基： 1-4个碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲。 丁基、叔丁基等。 “羟基烷基”是指上述“烷基”的1个以上氢原子被羟基取代的烷基。 实例包括羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基和2-羟基。 丙基、3-羟丙基、1-羟丁基、2-羟丁基、3-羟丁基、4-羟丁基、1-羟戊基、5-羟戊基、1-羟己基、6-羟己基、2-羟甲基-1-羟丙基、2,2-二羟甲基-1-羟丙基和2-羟甲基-1-羟戊基。 “烷氧基”是指具有与上述“烷基”连接的氧基的基团，优选是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基。 其实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基等。
在本说明书中，“炔基”优选表示具有2至10个碳原子的直链或支链炔基，并且更优选表示具有2至6个碳原子的直链或支链炔基。 炔基的实例包括乙炔基、正丙炔基、异丙炔基、正丁炔基、异丁炔基、仲丁炔基、叔丁炔基、正戊炔基、异戊炔基和新基团例如戊炔基、叔戊炔基等。 “碳环”是指具有3至20个碳原子、优选3至16个碳原子、更优选3至10个碳原子、并且更优选4至12个碳原子的碳原子。 环状基团包括环烷基或环烷烃基团、环烯基基团、芳基基团、非芳香族稠合碳环基团等。具体地，“环烷基”或“环烷基”具有3至16个碳原子，优选3至12个碳原子，更优选3至12个碳原子。 10个碳原子，更优选4至10个碳原子。 碳环基8的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基等。 具体而言，“环烯基”包括在上述环烷基的环中的任意位置具有1个以上双键的基团，其实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基和环己烯。 具体地，“芳基”是指芳香族碳环基，优选为碳原子数6～10的单环或多环芳基。 在多环芳香族基团的情况下，除了完全不饱和的基团之外，还包括部分饱和的基团。 实例包括苯基、萘基、薁基、茚基、茚满基、四氢萘基等。 特别优选苯基。
具体地，“非芳族稠合碳环基团”包括其中选自上述“环烷基”、“环烯基”和“芳基”的两个以上环状基团稠合的基团。 实例包括茚满基、茚基、四氢萘基、芴基、金刚烷基等。 “碳环基团”或“碳环”的优选实施方案包括环烷基、芳基和非芳族稠合碳环基团。 具体地，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、萘基等。更优选“碳环”是苯。 “杂环基”是指除了碳原子之外，还包含1至5个原子、优选1至4个原子、更优选1至3个选自由氮原子、氧原子、磷原子和硫原子组成的组的原子。构成环的原子。 单环杂环基或以杂原子作为成环原子的稠环杂环基。 其中，当杂原子为氮原子时，该杂原子可以被r7替代(其中r7独立地选自：h、c1-4烷基、co(c1-4烷基)、cocf3、co2(c1-4烷基)， -conh2、-conh-c1-4烷基-co2(c1-4烷基)、c1-4烷基co2(c1-4烷基)、rb、-co2rb和)、杂。 当该原子为磷原子时，其二氧化物形式或一氧化物形式也包括在本发明中。 “单环杂环基”是指上述“杂环基”中具有3至12个环原子、优选3至8个环原子的单环杂环基，包括“单环饱和或部分饱和杂环基”、“单环基团”、“ “芳香族杂环基”和“部分饱和的单环芳香族杂环基”。
“稠环杂环基”是指上述“杂环基”中具有4至18个环原子、优选6至16、更优选6至14的稠环杂环基，包括“稠环杂环基”。 “环状饱和杂环基”、“稠环芳族杂环基”和“具有部分饱和单环的稠环杂环基”。 “单环饱和杂环基”是指仅通过饱和键形成环的单环杂环基，并且可以被1至2个氧代基取代。 实例包括氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基。 苯基、高哌嗪基、高吗啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、2-氧代-1,3-恶唑烷基-3-基、异恶唑烷基、2,3-二氧代哌嗪基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、1,3-二氧杂嗪基、氮杂环-1-基、偶氮杂环-2-基、偶氮杂环-3-基、偶氮磷酰基、恶氮杂烷基(例如1,4-恶杂烷基)、二恶烷基(例如1,4-二恶烷基、1,3-二恶烷基) 、四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢-2h-噻喃基等。“单环饱和杂环基团”不限于上面列出的基团。 另外，上述“单环饱和杂环基”也包含在本发明的“杂环基”中，包括具有1个以上双键的基团。 “单环芳族杂环基”的实例包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基和呋喃基。 、吡喃基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基（例如1,3,4-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基）、1,3,4-噻唑基、二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4 -三唑基和四唑基等
“单环芳族杂环基”不限于上面列出的基团。 “部分饱和的单环芳香族杂环基”是指构成环的键的一部分饱和的单环芳香族杂环基，包含被1个或2个氧代基取代的基团。 实例包括4,5-二氢-1h-咪唑基、1,2,3,6-四氢吡啶基、4h-1,3-恶嗪基和5,6-二氢-4h-1,3-恶嗪基等。 “单环芳族杂环基团”不限于上面列出的基团。 “稠环饱和杂环基”是指仅通过饱和键形成环的稠环杂环基，并且可以被1至3个氧代基取代。 实例包括八氢-1h-异吲哚基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基和3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基(其中“-”代表键合键，下同)等。 “基团”包括喹啉基、异喹啉基和萘啶基(例如，1，6-萘啶基、1，7-萘啶基、1，8-萘啶基)。 喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基(例如苯并[c]异恶唑基、苯并[d]异恶唑基)、1h-吲唑基、2h-吲唑基、苯并咪唑基、苯并恶二唑基(例如苯并[1,2,5]恶二唑基、苯和[1,2,3]恶二唑基、苯并[2,1,3]恶二唑基）、苯并噻唑基、苯并噻二唑基（例如[1,2,5]噻二唑基、苯并[1,2,3]噻二唑基） 、茚满基、噻吩并吡啶基（例如噻吩并[2,3-b]吡啶基、[3,2-b]吡啶基）、吡唑吡啶基、咪唑并吡啶基（例如咪唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2] -a]吡啶基、3h-咪唑并[4,5-b]吡啶基)、咪唑并嘧啶基(例如咪唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基)、吡唑并嘧啶基(例如吡嗪基Azolo[ 1,5-a]嘧啶基，吡唑烷[1,5-C]嘧啶基），三唑吡啶胺基（例如，[1,2,3] [1,5-A]吡胺基，[1,2,3] ，5-c]嘧啶基，[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶基，[1,2,4]三唑[1,5-C]吡胺胺素），（例如3-b]硫烯基，硫烯[3,2-b]硫烯基）和咪唑刺苯基基（例如，咪唑[2,1-b]噻唑基，咪唑[5,1-b]噻唑基），等等，等等。
“具有部分饱和单核环的凝结环杂环组”是指具有单核环的冷凝环芳族杂环基团，其中某些构成环的键饱和，并且可以用1到3个oxo组代替。 示例包括1,3-二氢苯甲酰唑-2-One组，2-苯甲酸唑啉酮组，八氢硅烷基组，2H-吡啶[3,2-B] -1 -1，4-恶嗪-3（4H）-Keto-keto-keto-yl -3,4-二氢-2H- [3,2-B] [1,4]恶作素-6-yl，[1,3]二氧洛洛[4,5-B]吡啶基，2,3-二氢苯甲酸[B ]硫烯基，2,3-二氢-1-苯并富兰-5-碱，2,3-二氢-1-苯并富龙-6-基，1,3-二氢-2-苯并二硫富龙-5-甲基，2,3-二氢-1H--5-碱基，1,3-苯并二二氧醇-5-基，2,3-二氢-1,4-苯并二氧蛋白-2-基，2,3-二氢-1,4-苯并二氧蛋白-6-6-6-基，3-oxo-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-6-基，1,4-苯二氧烷基，2H-benzo [b] [1,4 ，3,4-二氢-2H-benzo [b] [1,4]二甲基甘油，吲哚基，2H-异丁烷基，，，，和1,2,3,4-四氢异喹啉基。 在本发明中，“杂环亚基”是指一个二价群，其中两个氢原子从上述“杂环组”的同一环碳原子中去除，其中包括。
在本发明中，“杂种组”包括吡咯，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡啶基因，吡啶嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三唑基，三唑酯，三唑，四唑基和雌激素。 ，5-6个成员的芳香环基，例如硫烯基，异丙唑基，黄唑基，黄氧二唑基，异硫醇基因，异硫醇，噻唑基，噻迪亚二唑基等。在本发明中，“环烷基烯基团”和“杂点组”，指的是一个单级水液组”。分别从上述“环烷基烯基”和“杂环组”中删除。 “杂环组”的特定示例包括，（其中“”代表键）等。 在此规范中，“杂环基团”是指上述“杂环基团”和上述“烷基基团”的群体。 在此规范中，“杂环烷基尼尔烷基”指的是上述“烷基”用“杂环丙烷基尼尔”代替的，其中“杂细胞环节性”是指上述“杂细胞”的“杂细胞”，上述“杂细胞”和上述含量为“ ” “ bond”。 在此规范中，“ y用X组取代或未取代”表示“由x组”或“ y”取代的“ y”未取代。 当它表示“ y被组x替换”时，它可以指用一个组X代替y，也可以指用两个或多个组x代替y（只要价格允许）。 在此规范中，诸如“ ”和“杂环”之类的表达式包括由未取代的环本身形成的组和由环骨架上任何取代基取代的组。 否则，此处未定义的群体具有通常的定义。 本发明的首选方面包括以下方面。 在本发明的一般公式（i）中，首选R1是从3至8个环原子组成的组中选择的，并包含从氮原子，氧原子，磷原子和硫磺中选择的1至5个相同或不同的杂原子原子。 单核杂环基团，并具有6至14个环原子的融合环杂环基团，并包含1至5个相同或不同的杂原子，从氮原子，氧原子，磷原子和硫原子和硫原子中，单核细胞杂粒或融合环呈卵形杂化可以独立地替代。从Oxo组，卤素，羟基中选择的一个或多个氨基组，由1或2 C1-6烷基取代，任何酰胺基组由1或2 C1-6烷基取代，烷基由卤素替代，烷基由卤素代替亚基被1或2 C1-6烷基，磺酰基基团，氰基基团取代，由C1-6烷基，烷基，环氧烷基，杂环替代的取代，由Oxo，芳基或杂环取代。
在本发明的一般公式（i）中，首选R1是由一个或多个羟基代替的C1-6烷基，卤素，卤素，C1-6烷基烷基烷基，C1-6烷基，由Cyano取代组，N，N-DI-C1-6烷基胺基中的取代基，Oxo组，磺酰基组（优选甲磺酰基组），氧苯甲酰基和由C1-6烷基组取代的氨基烷基和氨基烷基被取代或未取代，或未取代，哌嗪基，吗啡素，硫磷酸（例如1,4-琼脂磷酶），苯甲酸苯基苯基，，，，，,，，，，或者（“ - 表示键”）等。最好是可以将吡啶基组氢化以形成具有1组的基团，以形成具有1组的基团或环内的2个双键。 在本发明的一般公式（i）中，最好是R1是由杂环亚基取代或未取代的C1-6烷氧基基团，最好是显示的组，或选择从Oxo组，卤素，卤素，羟基，氨基组替换为AMINO组，可选由1或2 C1-6烷基，酰胺基被选中由1或2 C1-6烷基，C1-6烷基，烷基，烷基，烷基，可选为卤素，硫酸硫酸盐，乙酸基团，Cyano组和C1的取代基取代-6烷克氧基被取代或未取代的杂环C1-6烷基。 优选地，杂环亚基可以被C1-6烷基取代。 在本发明的一般公式（i）中，首选R2是从一个或多个R2A取代或未取代的C6-10芳基组中选择的，更优选地，从羧基，-o中选择R2（ C1-4烷基），-CONH2，-CO2（C1-4烷基）用3至8个环原子，-co2 -C1-4烷基烯-o（C1-4烷基碱基）取代或未取代的杂环基团取代或未取代。 CO2-C1-4烷基-N（C1-4烷基）2，-co2-C1-4烷基烯-O-C1-4烷基-4烷基-N（C1-4烷基）2。-CO2-C1-4烷基-O-烷基-O- C1-4烷基-O（C1-4烷基），-NHCO2（C1-4烷基）和原子原子原子的数量，并包含1至5个选定的丙烯基团，被氮原子的异质发生型组代替，含量为原子和硫原子，然后优选为1羧基代替苯基。
在一般发明（i）中，优选的1至3 r2a被替换或取消或取消与来自N，O和S的其他原子的1至4相同或不同的循环基团的循环基团从取代中选择R2。从基于氧基的碱，C1-4烷基或从羧基中选择的取代基或从取代基取代基，由异质发生碱代替或展开的，-4烷基）替代或未固定的幽门螺杆菌，或未固定的幽门螺杆菌或所选取代的底物所选的底物来自卤素和羧基的卤素和羧基。 在一般发明（i）中，R3最好是氢原子。 在一般发明（i）中，从双键选择A或从氮原子，氧原子和硫原子碱中选择的相同或不同的其他原子。 在本发明的一般类型（i）中，A优选为A或（“ - 表示密钥组合）。 在一般发明（i）中，最好是B是一个或多个RD代替的苯基，其中RD是从：H，，o2，OH，CN，C1-6烷基，C1-4酸性氧气，C1-6酸性氧，C1-6，，o2，OH，CN，CN，C1-6 -CHF2，-CF3， - ， - OCHF2，-CO（C1-4烷基），-Conh2，-cooH和1-4个从氮原子，氧原子和硫原子中选择的5-7元原子的杂物原子。环原子。 在一般发明（i）中，最好是B是一个苯基，被卤素和1-4个含有1-7元原子的1-4个氮原子所取代。 优选b是（“ - ”密钥组合密钥）。
本发明的一般（i）中R1，R2，R3，A和B定义的各种首选解决方案并不差。 通过删除通过删除组在定义和各种首选解决方案中删除组获得的组获得的技术解决方案。 包括本发明的范围。 此外，上述R1，R2，R3，A和B的定义，各种首选解决方案以及各种首选解决方案被任意删除由技术解决方案在更换基础后获得的技术解决方案，包括本发明的范围。 由（i）类型代表的化合物代表的药物是可接受的盐，它们是盐，由碱金属，碱性土壤金属，铵和烷基铵形成，盐和盐含有无机酸或有机酸。 这些盐可以列出钠盐，钾盐，钙盐，铵盐，铝盐，三甲基铵盐，乙酸盐，乙酸盐，醋酸盐，临床酸盐，甲基酸盐，三氟氨酸，malo酸盐，丙酸盐，丙酸盐，丙酸，盐，盐，酒精酸盐，柠檬酸盐，柠檬酸盐，柠檬酸盐，盐酸盐，，琥珀酸盐，大香酸盐，乳糖酸盐，葡萄糖酸盐，葡萄糖糖，苯甲酸盐，磺酸盐，B，B，B，B，B，B，B，B，B，B，B，B，B，B，B，B，B，B，B，磺酸盐，2-- , , , -based , apple acid salt, daily , , , , , , salt, salt with , salt, , , , acid salt, 酸，烟酸盐，硫酸盐，氢碘和烟草酸，用N-乙酰盐，草酸盐，苦酸盐，硫氰酸盐盐，丁香盐，盐，盐，用丙烯酸聚合物形成的盐，盐，盐，盐，盐，盐，用羧基乙烯聚合物等形成的盐等可以列出由一般（i）或其盐溶剂代表的化合物，可以列出液压物体，但不限于此。
水合物最好是一水合物。 另外，在以本发明（i）为代表的化合物中，如果有手碳，本发明包括基于手动碳的任何三维构型的异构体形成，例如镜像异构体。 此外，本发明包括其他立体异构体的所有其他可能发生。 也就是说，本发明的化合物包括所有对映异构体，非对映异构体，平衡化合物，其混合物的任何比例，种族群体等。 本发明的一般（i）的化合物具有凝结因子XIA的抑制活性。 较优选的化合物是前药物，该化合物在体内和体内的体内形成具有抑制活性的母体化合物。 因此，作为治疗剂，治疗剂和治疗剂以及血栓性疾病（例如抑制因子XIA） /或预防剂是有用的。 对于成年患者，本发明的化合物可以口服或非或非口服。 本发明的组成或化合物通常每3-12天给予一次一次，最好是每5-10天一次，总给药量为0.01〜/时间。 应该解释的是，本发明的化合物的可以根据疾病的类型，患者的年龄，体重和症状作为治疗对象而适当地增加或减少。 本发明的化合物可以与一种或两个或多个药物形成药物制剂，这些药物可以与药物（剂或稀释剂）的组合结合在一起。 正如上述载体一样，精灵剂和稀释剂指的是生物活力的药物组成中的非活性成分，这些成分不会引起明显的刺激和对有机体的不干扰。
作为上述载体，胚芽和稀释剂，包括水，乳糖，葡萄糖，果糖，蔗糖，索尔霍尔，乙二醇，聚乙烯乙二醇，丙烯乙二醇，淀粉，淀粉，橡胶，橡胶，藻酸盐，藻酸盐，钙化，钙硅酸盐，硅酸盐，硅酸盐，硅酸盐，硅酸盐，硅酸盐，硅酸盐，硅酸盐，硅酸盐，硅酸盐 ，，，，素，水性，纤维素，聚乙烯基吡烷酮，对羟基苯并山梨山梨酸烷基酯，，滑石，，硬脂硬脂酸镁酸镁酸镁，，，酸酸酸酸，，，，甘油甘油甘油甘油甘油，，，芝麻油芝麻油芝麻油芝麻油芝麻油，此外，可以根据需要根据需要根据需要在需要的情况下根据需要混合的添加剂，可以根据需要将其与普通使用的增长剂，粘合剂，脱与pH调节器等混合。或非异类药物，例如片剂，药丸，胶囊，颗粒，粉末剂，粉末，液体，液体，乳化剂，悬浮剂，软膏，注射，皮肤贴剂等。可以根据本发明的一般（I）化合物来制备各种有意的方法。 没有特殊的限制。 例如 。 <方法1>（该原子可以用公式中所述的基础的定义代替）（其中PG受缩写保护）（1）添加后溶解化合物SM-1S和化合物SM-1A） DIPEA和HATU，在室温下搅拌6-14小时，优选8-12小时，更优选8-10小时，将反应溶液添加到冰水中，搅拌20-50分钟，最好25-40分钟，然后越来越多，越来越多，越来越多，越来越多，越来越多，越来越多，越来越多，越来越多，越来越多，越来越多，越来越多，越来越多，越来越多净化化合物IM-1A； （2）在酸性条件下卸下化合物IM-1A去除保护基碱PG1并获得化合物IM-1B。 ; （3）有机溶剂中的溶剂化合物IM-1B和IM-1C，例如DMF，添加DIPEA和HATU，在室温下搅拌6-14小时，最好是8-12小时，更优选8-10小时，8-- 10小时，最好是8-10小时。 将反应溶液添加到冰水中，搅拌20-50分钟，优选25-40分钟，更优选30分钟，过滤并净化化合物IM-D； （4）在条件下卸下保护性碱PG3，然后对其进行处理并进行净化以获得目标化合物I-1。 在碱性条件下，碱是氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化锂， ，钠钠钠钠和钠。 首选的氢氧化钠和钾钾钾，它们在酸性条件下是酸性酸和铁人三角。 或<方法2>（如果原子可以用碱基i的定义代替原子）（1）化合物将是SM-2S和化合物IM-1C在有机溶剂中溶于DMF等有机溶剂，请添加DIPEA和HATU，请搅拌在室温下6-14小时，优选8-12小时，更优选的8-10小时，将反应溶液添加到水中的冰中，搅拌20-50分钟，优选25-40分钟，优选30分钟，过滤并纯化以获得化合物IM-2A； 为了获得化合物IM-2B，碱性条件是碱中的碱，碱是氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钾，氢氧化锂，橄榄酸钾，橄榄酸钾，钠，钠，钠含量，是盐酸盐酸氢化钠的酸性，酸性含量，酸性含量，酸性含量，酸性含量，酸性的酸性，酸性含量，酸性钾盐含量和铁人三角； （3）化合物IM-2B和化合物SM-1A求解有机溶剂，例如DMF，添加DIPEA和HATU，在室温下搅拌6-14小时，首选8-1 12小时，更优选8-8 -10小时，将反应溶液添加到冰水中，搅拌20-50分钟，最好是25-40分钟，更优惠的30分钟，过滤并净化化合物IM-D在碱性或酸性条件下去除保护性碱PG3，然后对其进行处理并净化它以获得目标化合物I-1。 在碱性条件下，碱是氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钠，钾钾，钠含钠钠，氢氧化钠，甘油钠，酸钾，酸性条件下的酸性条件是氢化酸和盐酸酸性和三级氧化物。 <方法3>（如提到的每个原子或基本定义为I类型I的位置），化合物SM-3S和化合物IM-1C溶解在酒精溶剂中，例如乙醇，最高为20-100°C ，最好是30-90°C搅拌0.5-6小时，最好是1-3小时，添加化合物SM -3A，6-14小时的反应，最好是8-10小时，获得目标产物产物化合物IM-D； 在碱性条件或酸性条件下卸下获得的化合物IM-D去除保护基碱PG3。 碱性I-1型碱性I-1，在碱性条件下，碱是氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，坦氨酸钾，氨基醇，氨基醇，最好是氢氧化钠，OL-OR-OR-ORBL酒精钾。 酸性是盐酸和三氟甲基。
示例已列入实施示例和测试示例，然后详细解释本发明，但它们不会限制本发明，并且也可以改变而不会与本发明的范围分开。 以下示例中记录的化合物的结构由MRI（1HNMR）或质谱仪（MS）确定。 1HNMR位移（δ）由100万（ppm）的单位给出。 1HNMR的测量是使用核磁性仪器测量溶剂，以确定溶剂是甲醇（CD3OD），氯仿（CDCL3）和第六甲基元（DMSO-D6）。 度偏移由10-6（ppm）作为一个单位给出。 实施方案中使用的MRI（NMR）图中的缩写如下：S：S：单峰，D：DI峰，T： Peak，Q，Q，Q，Q：四个峰，DD： Two Peast：QD：Four QD：四两个峰，DDD：双重双峰，DDT：双三重峰，DDDD：双重双峰，M：多峰，BR：（Kuan Peak（Kuan Peak（Kuan Peak）（Kuan Peak（Kuan Peak）（Broad），J：常见数量的数量： ，Hz：MS的测量值（ESI）质谱仪，生产者：型号：; - 层色谱硅间隙（TLC）使用默克公司产生的铝板（20×20cm）。
反应的监测采用薄层色谱法（TLC）或LCM。 所使用的膨胀系统是：二氯甲烷和甲醇系统，正载酯和乙酸乙酯系统，乙醚和乙酸乙酯系统。 极性是不同的，或者添加了胸骨以进行调整。 微波反应使用+（400W，RT〜300°C）微波反应器。 列层分析通常使用 Ocean 200〜300网状硅胶作为载体。 洗脱液的系统包括：二氯甲烷和甲醇系统，正常药物和乙酸乙酯系统，并根据化合物的极性调节溶剂的体积，并且还可以添加少量的三三链胺以调节。 实施例中没有特殊的解释。 反应的温度是从室温（20°C〜30°C）使用的试剂中购买的。 在常规的合成和实施方案以及中间合成的示例中，每个缩写的含义如下所示。 Alloc-CL：氯噻氨酰丙烯DMF：N，N-DI氨基酰胺DMA：N，N，N-DI乙酰氨酰胺DMSO：二氢NMP：N-甲基甲尖二硫酮-H：两个基于的铝二色：N，N，N- thf：四氢骨体BOC：基于Olite氧的NB； N-溴化物CBZ-CL：氯硫硫0氯硫酸乙酸全氟酸TFA： et2O：尿射纤维乙醚，ETOH：ETOL：ETOL：ETOL：1，4-SIXTH RING六环TLC：薄层色谱hatu：O-碱基）-n，N，N，N'-n'-二霍普蛋白，六氟磷酸ME：甲基DCM：二氯甲烷EA：乙酸乙酯DDQ：2,3-二甲氯-5,6-二烷-1,4-二甲基-1,4-铅铅PE：石油乙醚Xphos：： Xphos：：：：：： 2双环自2'，4'-三足丙烯苯基mTBE：甲基叔叔丁基醚。
示例1：4-（2-（1-（3-氯-2-氟）-1H-1，2,3-三唑烷唑-4-羰）-5-（1-甲基-1，2,3,6 -4氢吡啶-4-碱）-1,2,3,4-4氢 - 氢气-1-1-羧甲胺（3-氯-2-氟豆法律）是-1H-1的制备的第一步2,3-三唑霍尔 - 甲基酸：氮-3-氯-2-氟 - 氟苯丙嗪在25毫升的水中溶解硝酸钠（9.7g，0.14 mol），加入3-氯化物（20.0g，0 20.0g，0 。水，乙酸乙酯提取物，有机相干，滤波，浓度后棕色油形氮-3，氯2-氟（18.7g），直接用于下一个响应。 步骤2：1-（3-氯-2-氟苯基）-1H-1,2,3-三氮-4-甲基乙酸乙酯1-硝基乙酸乙酯1-硝基原生-3-氯-2-氯-2-氟氨酸（18.7g，0.11g，0.11mol）IS溶解在DMSO（80 mL）中，并添加碳酸钠（2.0g），L-丙烯（2.0g）和丙烯酸乙基（21.6g，0.22mol）。 反应液体加热至75°C，然后搅拌过夜。 用水淬灭反应溶液，提取乙酸乙酯，有机相干，过滤，浓度后获得粗产物，并通过硅胶柱纯化粗产物。 ，2,3-三硝酸盐-4-乙基（17.3G，两步产量：46.6％）。
步骤3：1-（3-氯-2-氟苯基）-1H-1,2,3-三硝基氮唑 - 甲酰亚酸制剂的制剂将是1-（3-氯-2-氟氨酸）-1H-1,2，1,2，1,2，1,2，将3-三唑-4-乙基（17.3g，0.06 mol）溶解在THF（200ml）和水中（100ml），并添加LiOH.H2O（3.8G，0.09mol），并将室温搅拌过夜。 LC-MS监测反应完成后，去除THF，将水相用乙酸乙酯，有机相干，过滤，浓度后的过滤，较厚的产物，将粗产物与石油醚混合，过滤和目标产物1后。 - （3 3--2-氟苯基）-1H-1,2,3-三唑唑 - 甲基酸黄色固体（15.2G，收入：98.1％）。 中间5-溴-2-（OLID氧）-1,2,3,4-四氢可蛋白-1-1-1-1-甲基酸制备步骤：2甲基苯丙胺氨基氨基氨基酸氨基酸氨基酸氨基酸氨基酸氨基酸氨基酸氨基酸氨基酸氨基酸氨基酸氨基酸氨基酸氨基酸氨基酸氨基酸氨基酸氨基酸氨基酸氨基酸氨基酸氨基酸氨基酸氨基酸氨基酸氨基酸氨基酸氨基酸氨基酸氨基酸），将吡啶（30.4g，0.38 mol）溶于二氯甲烷（750ml），氯化物滴（23.6g，0.25mol），小时在0°C 3.5的搅拌反应中，TLC监测反应在完成，完成，TLC监测反应。用稀盐酸淬灭反应器，提取二氯甲烷，有机相是干燥的，过滤的，并浓缩了目标产物2-溴苯乙烯的氨基氨基氨基酸氨基（42.2G）。 步骤2：5-Bromo-2-（甲氧基）-1,2,3,4-四氢可蛋白-1-1-1-1-甲基酸制剂将是化合物2-溴二烯苯甲苯氨基酸甲基（22.9g，0.09g，0.09mol）在乙酸中溶于乙酸中/硫酸（3/1,500毫升），冰浴冷却至0°C，慢慢加入乙醛（7.4g，0.10 mol），滴水，室温搅拌反应过夜，在淬火后使用冰水，碳酸盐，碳酸钾，碱性化，乙酸乙酯乙酸乙酯，乙酸乙酯乙酸乙酯乙酸乙酯提取两次，在水相是酸性化后，提取乙酸乙酯，有机相是干燥的，过滤的，靶产物为5-bromo-2-（甲氧基cy蛋白组）-1,2,3,4 - 四氢碳纤维-1-1-甲基（14.0g，50.2％）。 MSM/Z（ESI）：314 [M+H]+第三步：5-Bromo-2-（氧）-1,1,2,3,4-四氢可甲键-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1甲基苯丙胺5-BROMO-2 - （甲氧基）-1,2,3,44氢 - 氢-1-甲酸（14G，44.6 mmol）溶解在1,4-蛋白己醇/乙醇（1/1,250ml）中，并将温度添加到加入氢氧化钠水溶液后90°C（10.0m，100ml）。 搅拌两天后冷却至室温，加入氢氧化钠水溶液（1.0m，45ml），添加（BOC）2O（14.6g，66.9 mmol），滴水，在5个小时的搅拌反应后将水加水，然后将水加入水。乙酸提取物提取。 两次，在水相酸化后，乙酸乙酯被提取。 有机相是干燥的，硫酸钠没有硫酸盐并过滤。 4-四氢可素1-甲酸（6.0g，37.7％）。
4- -5,6--1 (2H) of of will be 4- ( ) -5,6- -1 (2H) - acid uncle (10g, 0.03 mol），硼酸频繁的乙二醇（8.8g，1.15eq），KOAC（2.9g，3.5EQ）溶于1,4-二氧化物（100ml），添加PD（DPPF）CL2（735mg，0.03eq），DPP（DPP（DPP），DPP（DPP）（DPP）（DPP）（DPP（DPP）（DPP） 499mg，0.03eq）在氮环境下，温度升高至80°C，混合过夜，去除1,4-蛋白六环，其余的物体在硅胶柱上的硅柱柱上的纯白色固体固体固体4频鼻孔5，5 6-二氢-1（2H）叔叔屁股（7.4g，79.6％）。 4-（2-（1-（3-氯-2-氟）-1H-1、2,3-三硝基氮唑-4-羰）-5-（1-甲基-1,2,3，6-4氢吡啶-4-基）-1,1,2,3,4-4氢异-1-羧酰胺基）苯甲酸：5-溴-1-（4-（4-（ ））苯基）氨基甲基）-3,4-二氢-2（1H）-2（1H）-Car羧酸非氧基辅酶类别5-溴氨酸-2-（ ）-1,2,3,4-四甲基糖蛋白-1-1-1-1--1--1-1--1--1--甲基酸（3.0g，8。），4-氨基苯甲酸叔叔（1.6g，8。）可溶于DMF（30ml），添加DIPEA（3.3G，25.3 mmol）和HATU（3.8G，10.），添加，将室温搅拌过夜，LC-MS监测响应已完成，加水，搅拌30分钟，过滤器，硅胶柱在通过目标产物 5-bromo-1获得过滤蛋糕后纯化了硅胶柱 - （（4-（4-（橄榄氧基）苯）-3,4-二氢 - 氢气（1H） - 羧酸（2.4g，收入为53.6％）。
步骤2：4-（5-Bromo-1,2,3,4-四氢可胺-1-1-甲他二酰）制备苯基苯甲酸盐酸酯盐酸酯盐酸盐酸盐5-溴-1-1-1- （（（（（（（（（（（（（（（4-（立他的）苯基）苯基）氨基））-3,4-二氢（1H） - 羧酸（2.4g，4.）溶于THF（15ml），冰池冷却下降到0°C，添加1,4环氧六环溶液（4m，10ml）。 ，搅拌5分钟，将过滤蛋糕干燥，以获取4-（5-溴-1,2,3,4-二氢-1-1-1-1-1-甲基胺）的靶产品 （1.8G，85.77） ％）。 4-四氢甲碱-1-甲酰胺）苯二糖蛋白的制剂将是化合物4-（5-溴-1,2,3,4-四氢体1-甲基-1-甲基胺）苯苯苯甲酸苯甲苯甲酸苯甲酸盐二氯化物（500mg，1--1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-） （3-氯-2-氟吡heben）-1H-1、2,3- -4-甲酸（266mg，1。）溶于DMF（15ml）（15ml），添加dipea（414mg，3。）和Hatu（486mg，486mg，， 1.），将室温添加到一整夜，LC-MS监测响应已完成，加水，搅拌10分钟，过滤器，过滤蛋糕干燥后干燥的蛋糕干燥，过滤蛋糕干燥的过滤蛋白蛋糕干燥的硅柱柱纯度目标产物4-（5-溴-2-（1-（1-（3-氯-2-氟苯基）-1H-1,2,3- -4-羰）-1，2,3,4-四二氢1-甲基酰胺）苯甲酸未酯（669mg，收入：95.6％）。
步骤4：4-（1-（（4-（4-（）苄基）苯甲酰减少）-2-（1-（1-（3-氯-2-氟苯基）-1H-1,2，2，2，2，2，2，2，2，2，2，2，2，2，2 --4-羰）-1,2,3,4-四氢-5-碱基）-5,6-二氢吡啶-1（2H） - netic netic n-Netic n-二甲基酯化合物4-（5-溴-2---5-溴-2-- （1-（3-氯-2-氟苯基）-1H-1、2,3-三唑-4-α-雄蛋白）-1,1,2,3,4- - 四氢可甲碱-1-甲基酰胺）苯甲酸）苯甲酸（400毫克，0 。 ），在氮环境下加入PD（DPPF）CL2（40mg），并在100°C下反应50分钟。 完成后，卸下溶剂，其余对象由硅胶柱纯化。 苯基）-1H-1,2,3-三唑烷唑-4- bine）-1,2,3,4-四氢可蛋白-5-碱）-5,6-二氢吡啶-1（2H） - 富含-1（2H）-401mg（401mg） ，收入：86.6％）。 步骤5：4-（2-（1-（3-氯-2-氟苯基）-1H-1,2,3-三唑酚-4-）-5-（1,2,3，6-四-4-基）-1,1,2,3,4-四-1-甲酰胺基）苯甲苯甲酯盐酸盐的将将将将4-（1 - （（4-（4-（）氧气） ）苯基）-2-（1-（3-氯-2-氟苯基）-1H-1,2,3-三帧胺-4-α）-1,2,3,4-四氢碳纤维-5-5个基本）-5 ，6-二氢吡啶-1（2H）- （200 mg，0.）可溶于THF（5ml），冰浴冷却至0°C，滴水添加盐酸-1,4-氯酸-1,4-氯酸六环六环溶液（4m，3ml），滴水，在室温下搅拌2小时，LC-MS监测响应已完成，加入以太（50ml），冷却至0°C至0°C，在搅拌30分钟后，将其冷却至0℃。 过滤蛋糕4-（2-（1-（3-氯-2-氟苯基）-1H-1，2,3--4-羰bi）的干燥目标产物-5-（1,2,3 ，6-四氢-4-碱基）-1,2,3,4-四氢可胺-1-甲基胺）苯甲酸盐酸盐酸盐酸盐（103mg，103mg，接收：56.3％）。
步骤6：4-（2-（1-（3-氯-2-氟苯基）-1H-1，2,3-三唑酚-4-）-5-（1-甲基-1，2,3,6 --4-碱）-1,2,3,4-四氢可蛋白-1-甲基氨基）苯乙烯叔丁基丁基丁酸盐酸盐酸盐酸盐4-化合物4-化合物4-（2-（1-（1-（3-氯氯）） 1H-1，2,3- -4-）-5-（1,2,3,6-四氢盐-4-碱基）-1,1,2,3,4-四氢可糖蛋白-1-甲基）苯甲酸）苯甲酸）叔叔丁酸盐水（50 mg，0.07）单酚缓冲液（3ml）溶解在pH〜4，依次依次加入甲醛水甲醛水溶液35％，1毫升中（1ml）13mg，0。监测监测，蒸去，剩余物剩余物，剩余物hplc纯化纯化得到目标目标目标目标目标目标目标产物目标目标目标目标目标目标目标目标目标目标目标目标目标产物目标产物目标反应反应反应反应产物反应产物反应反应反应反应反应反应反应反应反应反应反应反应反应反应反应反应完毕反应反应反应反应反应反应反应反应反应反应反应反应反应反应反应反应反应反应反应反应反应反应反应反应反应反应4-（2-（1-（3-氯-2-氟苯基）-1H-1,2,2,3-三唑烷-4-ran-基于4-灰色） - 5-（1-甲基-1,2,3,6-四氢盐-4碱基）-1,2,3,4-四氢可蛋白-1-甲基胺）苯甲酸叔丁基丁酸盐水（35 mg，68.6％） 。 步骤7：4-（2-（1-（3-氯-2-氟苯基）-1H-1,2,3-三唑唑唑-4-羰l）-5-（1-甲基-1，2,3， 6-四氢吡啶-4-碱基）-1,2,3,4-四氢可胺-1-1-1-1-二氨基）制剂的苯甲酸盐盐酸盐制剂将是4-（2 2 - （1-（1-（3-氯-2-氯苯基）） ）-1H-1、2,3- -4-羰）-5-（1-甲基-1,2,3,6-四个四氢吡啶-4-碱基）-1,1,2,3,4-四氢可荷卡蛋白-1-甲基胺）苯甲酸未油酯盐酸酯（35 mg，0.）溶于牛b，并添加它。 稀释盐酸（2m，1.0ml）在室温下搅拌3小时。 LC-MS监测响应完成了。 解压缩正在蒸。 苯基）-1H-1,2,3-三唑唑-4-符合）-5-（1-甲基-1,2,3,6-二氢-4-碱基）-1,2，3,4-四氢可骨1-甲基胺）苯甲酸酯（32 mg，产量：100％）。
MSM/Z（ESI）：615 [M+H]+1HNMR（，DMSO-D6）δ：12.74（Br，1H），11.00（S，1H），9.19（D，D，1H，J = 1.6Hz），7.92，7.92 -7.86 (m, 4H), 7.76-7.67 (m, 3H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 5.97 (s, 1H) ) , 5.64 (br, 1H), 4.53-4.50 (m, 1H), 4.20-4.18 (m, 1H), 3.91-3.53 (m, 3H), 3.27-3.02 (m, 4H), 2.87 (s, 3H ) , 2.81-2.60 (m, 1H). 2: 4- (2- (1- (3--2-) -1H-1, 2,3--4-) -5- (1- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- ( ) -2- () -1,2,3,6--4-base) -1,2,3,4--1- amine) acid 4- (2- (1- (3--2-) -1H-1,2,3--4-) -5- (1- (2- ( ) -2- ( ate) -1,2,3,6--4-base) -1,2,3,4- -1- amine) acid : 1st step 4- (2- (1- (3--2-) -1H-1, 2,3- -4-羰bine) -5- (1- (2 -( amino) -2-) -1,2,3,6--4-base) -1,2,3,4--1- amine Ben) acid 4- (2- (1- (3--2-) -1H-1, 2,3- -4-羰) -5- (1 , 2,3,6- -4-base) -1,2,3,4--1- amine (600 mg, 0.) in DMF (40ml) and add DBU (662mg, 4.), cool to -10 ° C, add 2- -n, n-di (144mg, 0.) After the is , the is DMF 4- (2- (1- (3--2-) -1H-1,2,3--4-羰) -5 -(1- (2- (2- () -2- album) -1,2,3,6--4-base) -1,2,3,4- The of the acid uncle are about 2.5g, and no need to be for the next .
MSM/Z (ESI): 742 [m+h]+Step 2 4- (2- (3--2-) -1H-1,2,3- -4 -5-- (1- (2- () -2- ane) -1,2,3,6--4-base) -1,2,3,4 --1-) of acid 4- (2- (1- (3--2-) -1H-1,2,3- -4-) -5- (1- (2- () -2- ( ane) -1,2,3,6--4-base) -1,2,3 , 4- -1- ) rough (2.5g) of acid ester (2.5g) in (20ml) ice bath to cool to 0 ° C, add acid (2m, 20ml), stir at room , at room After , the LC-MS was , the was DMF, and the were by HPLC. --4-) -5- (1- (2- (2- () -2- album) -1,2,3,6--4-base) -1 , 2,3,4--1-) acid (535 mg, two-step yield: 90.1%). msm/z(esi):686[m+h]+1hnmr(,dmso-d6)δ:12.76(br,1h),11.05(s,1h),10.09(br,1h),9.20(d,1h, j = 1.6Hz), 7.91-7.87 (m, 4H), 7.77-7.70 (m, 4H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H) , 5.98 (s, 1H), 5.62 (br, 1H), 4.55-4.51 (m, 1H), 4.37 (m, 2H), 4.19-3.84 (m, 3H), 3.58-3.54 (m, 1H), 3.28 -3.05 (m, 4H), 2.96 (d, 6H, J = 16.8Hz), 2.81-2.60 (m, 1H).
3: 4- (2- (1- (3--2-) -1H-1, 2,3--4-) -5- ( -4-base ) -1,2,3,4--1-) acid 4- (2- (1- (3--2-) -1H-1,2,3 --4-) -5- (-4-base) -1,2,3,4- -1-) : 1 Step: 5 -Bromo-1- ((4- (olin ) ) ) -3,4- isoid -2 (1H) - acid for will be 4- (5- (5-- -1,2,3,4--1- ) acid uncle acid salt (1.6g, 3.) in THF (25ml), add DIPEA (441mg, 3 .) And (725mg, 6.), Add CBZ-CL (641mg, 3.) after the was to 0 ° C, the room , the LC-MS was , water was , and ethyl was used. , dry phase , , , rough over-the-sheet 5-bromo-1- ((4- () ) amino ) -3,4- -2 (1H) - acid ester (2.0g, : 91.7%). MSM/Z (ESI): 565 [m+H]+Step 2: 5- (1- ) -1,2,3,6--4-base) -1- (((((((((((( 4- ( ) ) -3,4-and -2 (1H)-2 (1H) -- will 5- -1- (4- (Uncle Uncle ) ) amino ) -3,4--2 (1H) - ester (, 3.), 4- (boric acid ) -5,6- Dia- -1 (2H) -The (, 3.) and (563mg, 5.) at 1,4-epoxy six rings (15ml), add PD (DPPF) CL2 under (200 mg), add a 110 ° C for 50 , the LC-MS is , the , the are by the to the 5- (1-) -1,2, 2, 2, 2, 2, 2, 3,6--4-base) -1- ((4- (0 ( ) ) amino ) -3,4- -2 (1H)- acid 苄 (2.1g, : 89.0%).
MSM/Z (ESI): 668 [m+h]+Step 3: 4- (1- ((4- () ) amino ) -1,2,3,4-4 --5-base) -1- of of will (1-olite ) -1,2,3,6- -4-base)- 1- ((4- (羰 4 羰) ) ) -3,4- borne-2 (1h)- (300mg, 0.) in (10ml) , Add PD/C (60mg), stir over the room in the , and the LC-MS is . 过滤。 Pitth) -1,2,3,4--5-base) -1-uncle (241mg, 100%). MSM/Z (ESI): 536 [m+h]+Step 4: 4- (1- (4- (4- ( ) ) amino ) -2- (1- (3- -2-) -1H-1,2,3- -4-gray-based) -1,2,3,4--5-base) -1-uncle will 4- (1- (4- (4- () ) amino ) -1,2,3,4--5-base) 1- (241mg, 0.), 1- (3--2-) -1H-1,2,3- -4- acid (109 mg, 0.) (8ml), add DIPEA (174mg, 1.) and Hatu (205mg, 0.) And stir over the . The LC-MS was , with water for 30 , , the after cakes. 4- (1- ((4- (0 ( ) ) ) -2- (1- (3--2-) -1H-1,2,3 --4-) -1,2,3,4--5-base) -1- (218 mg, 63.7%).
MSM/Z (ESI): 759 [m+h]+Step 5: 4- (2- (1- (3--2-) -1H-1, 2,3- - 4-5) -5- ( -4-base) -1,2,3,4--1-1-) of 4- (1-1- ((4- () ) ) -2- (1- (3--2-) -1H-1,2,3--4- ) -1,2,3,4--5-base) -1-uncle (218 mg, 0.) at THF (8ml), add acid (2m, 4ml) , Add room for about 3 hours, the LC-MS was , and the HPLC after the was . , 3--4-) -5- (-4-base) -1,2,3,4--1-) (118mg : 64.1%). MSM/Z (ESI): 603 [m+H]+1HNMR (, DMSO-D6) Δ: 11.02 (s, 1H), 9.19 (d, 1H, J = 1.6Hz), 7.92-7.71 (m, 7H) ,7.63-7.61(m,1h),7.54-7.50(m,1h),7.34-7.31(m,1h),7.20-7.18(m,1h),5.96(s,1h),4.58-4.54(m, 1H), 4.26-4.22 (m, 1H), 3.19-3.02 (m, 8H), 1.96-1.78 (m, 4H).
4: 4- (2- (3--2-) -1H-1, 2,3--4-) -5- (1- -4-base) -1,2,3,4- -1- amine) acid 4- (2- (1- (3--2-) -1H-1 , 2,3--4-) -5- (1--4-base) -1,2,3,4- -1-) acid : A 4- (2- (1- (3--2-) -1H-1, 2,3--4-) -5- ( -4- Bidth) -1,2,3,4- -1-) (70 mg, 0.) in a (3ml) with a pH of about 4, add it in order (35%, 1.0ml), (21mg, 0.), Added, the room was , the LC-MS was , and after the was , the was by HPLC (3--2-) -1H-1,2,3--4-) -5- (1--4-base) -1,2,3, 4- -1-) (27mg, 37.8%). MSM/Z (ESI): 617 [m+h]+1HNMR (, DMSO-D6) Δ: 12.75 (br, 1H), 10.99 (s, 1H), 9.19 (d, 1H, J = 1.6Hz), 7.91 -7.84 (m, 4H), 7.75-7.48 (m, 4H), 7.34-7.15 (m, 2H), 5.96 (s, 1H), 4.60-4.54 (m, 1H), 4.26-4.21 (m, 1H) , 3.50-3.46 (m, 2H), 3.26-3.10 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.00-1.80 (m, 4H).
5: (E) -4- (2- (3--2- -6- (1H--1-yl) ) -5- (1, 1, 1, 1, 1, 2,3,6--4-base) -1,2,3,4--1- amine) (E) -3- (3-- 2--6- (1H--1-yield) for ) . (E) -4- (2- (3- (3--2--6- (1H--1) ) -5- (1,2,3, 6--4-base) -1,2,3,4--based -1- amine) is to the of 1, but (e) is used, but (e) -3- (3--2- -6- (1H--1-base) ) ) 1- (3--2-) -1H-1,2, 2, 3-- acid can get 5. MSM/Z (ESI): 628 [m+h]+1HNMR (, DMSO-D6) Δ: 12.74 (br, 1H), 10.87 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.18 (br, 2H) ,7.99-7.63(m,8h),7.30-6.96(m,4h),5.72(s,1h),4.09-4.06(m,1h),3.72-2.96(m,5h),2.54-2.42(m, 4H）。
6: (E) -4- (2- (3--2- -6- (1H--1-yl) ) -5- (1- -1,2,3,6--4-base) -1,2,3,4--1- amine)-4- (2 2 -(3- (3--2--6- (1H--1-yl) ) -5- (1--1,2,3,6-four -4-base) -1,2,3,4- -1-1-) of acid is used as a to 1, but (E) -3- ( 3--2--6- (1H--1-yield) ) ) 1- (3--2-) -1H-1,2,3-three acid can get 6. MSM/Z (ESI): 642 [M+H]+12.75 (br, 1H), 10.87 (s, 1H), 10.57 (br, 1H), 9.88 (d, 1H, J = 1.6Hz), 7.99-7.86 (M, 4H), 7.74-7.63 (m, 4H), 7.31-6.96 (m, 4H), 5.84 (s, 1H), 4.01-3.48 (m, 5H), 3.28-2.89 (m, 2H), 2.87) (S, 3H), 2.80-2.50 (m, 3H). 7: 4- (2- (1- (3--2-) -1H-1, 2,3--4-) -5- (5,5-two meta Bidth-2--1-base) -1,2,3,4--1- amine) acid 4- (2- (1- (3--2 -1H-1, 2,3--4-) -5- (5,5-dioma-2- -1-base) -1,2, 3,4--1- amine) of acid: 2,2-2--5- 1--ll- will be 5, 5--2- (500mg, 3.) in THF (10ml), add (BOC) 2O (935mg, 4.), stir at room for two days, LC-MS is , the is , the is , the is , the is , the is , the After the is , the rough item (912mg), the need to be for one step, used for the next .
MSM/Z (ESI): 457 [2m+H]+Step 2: 4- (Alien-5-base) -2,2-two-base-5--1- The of the ester will be the 2,2-pilot-5- 1- (912mg, ), 5- (676mg, 3.), K2CO3 (, 8.) 1, 10- (586mg, 3.) R in DMSO (35ml), add CUI (124mg, 0.) Under the of , stir at 130 ° C in the , LC-MS is , add water (40ml (40ml (40ml (40ml (40ml (40ml (40ml (40ml (40ml (40ml (40ml ) And use to , dried -free of the phase, and the of the 4- (-5-base) -2,2-two-base-5- -1-uncle (598mg, two-step yield: 43.1%). MSM/Z (ESI): 356 [M+H]+Third Step: 2,2-two--5--4- (1,2,3,4--5- -1-1- ester will be 4- (-5-base) -2,2--5--1- uncle (598mg , 1.) in (10ml), add PTO2 (50mg), 3 times, and stir over the room of the . The LC-MS was . The base-5- -4- (1,2,3,4--5-base) -1-uncle (605mg, : 100%).
MSM/Z (ESI): 360 [M+H]+Step 4: 4- (3,4- -5-base) -2,2-two-based-5- -1-甲酸叔丁酯的制备将化合物2,2-二甲基-5-氧代-4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯（605mg,1.）溶于dcm（20ml），加入活性mno2（,16.）加毕，室温搅拌过夜，lc-ms监测反应完毕，过滤，滤液浓缩后得目标产物4-( 3,4-二氢异喹啉-5-基)-2,2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯（600mg,99.3%）。 msm/z(esi):358[m+h]+第五步：4-(1-((4-(叔丁氧羰基)苯基)氨基甲酰)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1h-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-2,2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备将化合物4-(3,4-二氢异喹啉-5-基)-2,2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯（600mg,1.），1-(3-氯-2-氟苯基)-1h-1,2,3-三氮唑-甲酸（271mg,1.）溶于乙醇（20ml），升温至45℃搅拌1小时后加入4-异氰苯甲酸叔丁酯（255mg,1.），升温至回流并搅拌过夜，lc-ms监测反应完毕，反应液浓缩后得目标产物4-(1-((4-(叔丁氧羰基)苯基)氨基甲酰)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1h-1,2,3-三氮唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-2,2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-甲酸叔