冻干粉针剂产品可见异物的影响因素及其控制.doc
影响冻干粉针产品可见异物的因素及控制 292 中国药事 2011年第25期 影响冻干粉针产品可见异物的因素及控制 付丽杰，杨丹凤，刘震 （青岛正大海尔药业有限公司，青岛） 摘要：目的分析影响冻干粉针产品可见异物的因素，制定减少可见异物的方法，提高冻干粉针产品质量。方法从工艺用水、原辅料、瓶塞、药液过滤系统、空气净化系统等方面分析影响可见异物的因素。结果与结论 生产中解决上述方面问题，控制可见异物，提高产品质量。 关键词：冻干粉针剂；可见异物；影响因素；控制 中图分类号：R954； R927.11 文档识别码：A 文章编号：1002-7777(2011)03-0292--, n(., Ltd.,):—ion,.
,,,ems,d. . :;;;冻干粉针产品中的可见异物一直是困扰药品生产企业、使用单位和管理者的质量问题，本文结合实际工作，就可见异物的控制作一简要论述。 工艺用水 冻干粉针生产中，需要大量的工艺用水，从配料、灌装系统清洗、洗瓶用水，到配料溶剂，都离不开纯化水或注射用水，特别是注射用水，用于溶解原料，最后冲洗工具和设备。纯化水和注射水中的可见异物，直接影响产品的质量和可见异物。
纯化水一般由饮用水经蒸馏、离子交换、反渗透等工艺制成。注射用水由纯化水经蒸馏制成。纯化水、注射用水的生产设备结构复杂，制造、输送管道较长，产生的异物会直接影响产品的可见异物。控制措施：（1）为保证生产所用的纯化水、注射用水不产生可见异物，应注意蒸馏器的结构、操作方法、环境的洁净度等。制造、输送蒸馏水的管道应定期清洗消毒。（2）配料、洗瓶、洗塞所用水应为0.45。原料、辅料原料、辅料的质量决定了成品的质量，当原料、辅料中含有一些不溶性或大分子杂质时，成品中就会出现白点、白块等。控制原料、辅料本身的质量，可以提高成品的质量。 控制措施：（1）原辅料采购质量控制：一是生产冻干粉针剂所用的原辅料应为注射剂级；二是应经比较选用质量优良的正规大型生产厂家的原辅料；三是应注意原辅料包装必须严密、完好、无结块。每批原辅料都应附有生产厂家的检验报告，进厂后应按《中国药典》及其有关技术标准进行全面检验，检验合格后方可投入使用。（2）原辅料的使用方法：例如活性炭在酸性溶液中有很强的吸附能力，因此在配制药液时加入适量的酸，并控制药液的pH值，有利于控制药液中可见异物。活性炭的用量根据药品的性质而定。 活性炭的临界吸附温度为45～50℃，所以一般采用在一定温度下保存炭的方法，以保持活性炭在药液中的最大活性，提高其吸附能力。
西林瓶、胶塞 3.1西林瓶的因素 3.1.1西林瓶的质量 西林瓶本身存在裂纹，灭菌后也可能出现玻璃碎片，不同厂家的西林瓶质量不一样，对产品可见异物的影响也不同。 3.1.2西林瓶经超声波清洗后，受超声波大小、水温、水压、压缩空气、水质等因素的影响，可能会出现不合格或有发斑，经隧道炉后碳化形成黑点。西林瓶清洗不彻底，特别是粘附在瓶壁上的凹坑或玻璃碎片不易清洗，往往在灌装后脱落，但在冻干后可能检测不到，造成可见异物的隐患。 3.1.3西林瓶灭菌隧道炉若不清洁或高效送气口安装不规范、漏气，也会造成瓶内出现黑点、发斑。 生产过程中，药瓶在烘箱内处于敞开状态，大量的循环空气将粉尘颗粒均匀分布到每个药瓶内，经340℃高温灭菌10分钟后，粉尘颗粒碳化并黑色附着在药瓶底部或瓶壁上。控制措施：（1）对比3家不同供应商的药瓶价格，选择正规大型厂家生产的质量好的产品。（2）每批检查洗瓶水的澄清度，定期对洗瓶水的过滤系统进行处理和超声波发生器系统的测试，检查冲洗针的位置是否在药瓶中央，严格控制冲洗压力、温度和冲洗时间，确保冲洗到位，保证药瓶的洁净度。（3）定期用裹有丝绸的抹布和过滤后的注射水或清洁剂擦拭隧道烘箱内部，并用尘埃粒子计数器对高效空气过滤器进行测试，确保高效空气过滤系统的完好性。
(4)灌装生产前3小时，开启烘箱高效过滤系统进行系统自清洗，并根据药液配制好的时间确定洗瓶开始时间，缩短药瓶在烘箱内的停留时间。 3.2胶塞因素 国家食品药品监督管理局在公布实施《直接接触药品包装材料和容器管理办法》时明确提出，从2005-01-01日起，天然橡胶瓶塞全部退出药品包装领域，改用丁基橡胶瓶塞。丁基橡胶瓶塞优点多多，但也有缺点，容易产生静电，携带微粒，高压灭菌时，循环蒸汽的沸腾冲击使胶塞表面的微粒脱落，清洗过程中加入的用来润滑胶塞的硅油，即使经过冲洗，仍然会造成微粒增多。 控制措施：（1）每批胶塞清洗前，应检查注射用水和冲洗水的澄清度。（2）选用无硅橡胶塞，找到最佳清洗方法，控制冲洗温度，检测清洗水中的不溶性微粒。（3）接触过药液的使用过的胶塞应报废，未接触过药液的内包装材料应重新清洗灭菌，并控制清洗灭菌的次数。容器、管道生产过程中，凡是接触过药液的容器，都会把微粒和细菌带入药液中。容器、管道虽然是不锈钢材质，但经过多次清洗灭菌，仍会生锈、缺铁，直接影响产品的可见异物。控制措施：（1）粘度大、冷却后易结晶的产品生产完毕后，应立即用注射用水冲洗管道，直至可见异物合格。（2）容器清洗灭菌。
每批生产完毕后从料斗中取出管道、胶塞，所用容器、配料管、管道用3G氢氧化钠溶液浸泡后再用纯化水、注射用水冲洗。药液过滤输送系统冻干粉针剂药液过滤输送系统为密闭系统，影响可见异物最重要的工序是药液过滤系统，微孔过滤器安装不当或出现泄漏，都会影响药液中的可见异物。控制措施：（1）设计合理的过滤方式、选用有效的过滤器是减少可见异物的重要环节。粗滤采用0.45μm折叠式过滤器，精滤再用两片0.22μm折叠式微孔过滤器串联使用；管道、容器尽量采用316I不锈钢材质，乳胶管、塑料管换成耐酸碱的硅胶管。（2）过滤系统、灌装系统的清洗效果也是影响可见异物的重要因素。 生产前，管道、容器、硅胶管应按SOP规定进行酸碱处理，并注意浸泡时间，用注射用水清洗后方可使用，硅胶管应定期更换。（3）0.22μm折叠式微孔过滤器使用前应进行泡点试验，合格后方可使用。使用后也应进行泡点试验，以验证过滤器在使用过程中的完整性。（4）药液过滤前，应将注射用水全系统过滤，异物检查合格后，将注射用水排空，再循环过滤药液。药液循环一定时间后，应检查药液的空气净化系统。环境和人员活动会产生大量颗粒，大量颗粒会悬浮在空气中。药品的配制和灌装完全暴露在空气中，因此环境空气的不洁净直接影响药品的澄清度。
为此，GMP提出了洁净室环境空气控制标准，加强对周围空气中非生物性微粒的监测。控制措施：（1）洁净室采用中央空调系统和层流过滤技术，创造洁净空气环境。（2）在生产周期内，空调始终处于运行状态。（3）定期对操作人员进行洁净室操作培训，提高其素质，加强质量管理。要求操作人员定员操作，尽可能缩短操作流程和操作时间。严格控制进入洁净室的人数，进入百级洁净室的操作人员必须先淋浴、两次更衣后才能进入洁净操作室，同时必须佩戴一次性灭菌橡胶手套和灭菌防护眼镜。（4）定期保养设备，保证生产正常进行。生产前，认真检查设备各部件的匹配和运行情况。（5）采用真空吸附胶塞，最大限度减少微粒污染，控制成品中可见异物。 （6）生产前应对洁净区内尘粒情况进行检测，检测合格后方可组织生产。小结影响冻干粉针产品可见异物的因素很多，既有客观因素，也有主观因素。除上述因素外，还应注意生产管理，注意不同产品性质的影响因素。作为药品生产管理者，应综合考虑加强各环节管理，提高技术水平，生产出高质量的冻干粉针产品，保证用药安全。参考文献：Eli中国药典Es3.二部，2005：66-67。
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