雷尼镍价格 $浙江震元(SZ000705)$医药行业专题报告：中西治疗方案结合，新冠药物产业
1 全球疫情依然严峻，主导
1.1 新冠病毒毒株不断迭代，主要变种分为5型
新冠病毒是一种RNA病毒，易复制、繁殖快、易变异。新冠病毒的主要传播途径仍为呼吸道飞沫传播和接触传播，气溶胶和经口传播途径尚待进一步明确。流行病学调查显示，多数病例可追溯到确诊病例的密切接触。其变异在全球每月发生2-3次。2021年5月，WHO开始以希腊字母命名新冠病毒毒株，迄今已命名11个变异毒株，其中主要变异毒株分为5型，即Alpha、Beta、Gamma、Delta和A型。总体来看，变异的新冠病毒毒株具有变异速度加快、传染性成倍增加、具有免疫逃避能力等特点，全球疫情防控刻不容缓。
1.2 国内外新增病例持续上升，韩国、越南确诊病例激增
截至2022年3月17日，根据全球流行病学数据：
（1）确诊病例：全球累计确诊病例达4.6亿，累计确诊病例数前三的国家依次为：美国（8135万）、印度（4300万）、巴西（2953万）。
（2）每日新增确诊病例：全球每日新增确诊病例208万例，每日新增确诊病例最多的前三个国家依次为韩国（62.1万例）、德国（29.7万例）、越南（17.8万例）。
（3）死亡人数：全球累计死亡人数达609万；全球每日新增死亡人数约6059人。
（4）部分国家每日每百万人新增新冠肺炎确诊病例数变化（七天移动平均值）。
（5）截至3月17日，全球、香港、韩国、美国、法国、德国、俄罗斯、英国新增病例（每百万人）、住院记录、重症患者（每百万人）、新增死亡人数（每百万人）。
（6）国内新增确诊病例：17日0时至24时，全国新增确诊病例2461例。其中，境外输入73例，占2.97%；本土病例2388例，占97.03%。近一周，国内新增病例11882例，其中本土病例11191例，占94.18%，远高于上周的40.24%。国内确诊病例自3月13日以来大幅增加，香港也有大量病例，自2月第五波疫情暴发以来，累计确诊64.5万例，3月17日确诊2.2万例，虽有所下降，但疫情形势仍不明朗。
2 新冠小分子药物撑起半壁江山
2.1 COVID-19小分子药物的作用机制
针对COVID-19的小分子药物覆盖多个靶点，主要是RdRP抑制剂（来自默克）和3CL蛋白酶抑制剂（来自辉瑞）。
RNA聚合酶抑制剂：
RdRP又称RNA依赖性RNA聚合酶，在RNA病毒基因组的复制和转录中起关键作用。由于人类RNA聚合酶不具有RdRP活性，针对病毒RdRP的小分子药物不会威胁宿主细胞的生理活性。因此，RdRP是一个更可靠、更重要的抗病毒药物靶点。
以默克公司及其合作伙伴开发的作用机制为例：
其活性形式为NHC-（-D-N4-羟基胞苷（NHC）-三磷酸盐），是一种病毒聚合酶的弱底物替代物。当患者使用该药物时，SARS-Cov-2病毒RdRP会错误地使用NHC-，取代胞嘧啶三磷酸核苷酸或尿嘧啶三磷酸核苷酸。随后，SARS-Cov-2病毒RdRP利用混入NHC-的RNA作为复制模板。NHC会介导大量碱基A或G插入模板与之配对，导致RNA产物发生变异。
蛋白酶抑制剂：
SARS-CoV-2病毒基因组的蛋白质类型分为三类：非结构蛋白（3CL蛋白酶（Mpro）、木瓜样蛋白酶PLpro等）、结构蛋白（Spike等）和辅助蛋白。其中，3CL蛋白酶负责切割多聚蛋白的多个位点，产生对病毒生存和繁殖至关重要的蛋白质。值得注意的是，Mpro在不同冠状病毒中保持高度的结构保守性，在人体中不存在同源蛋白。因此，针对Mpro的蛋白酶抑制剂不太可能损害其他蛋白，并且具有更高的安全性和有效性。辉瑞利用靶点Mpro抑制病毒所需的相关蛋白的形成，有效阻止病毒复制。
2.2 全球新冠小分子药物研发正在蔓延
全球疫情促使新冠肺炎特效药研发不断推进，并争取上市。目前全球已有4个新冠肺炎小分子药物上市&EUA。其中，巴瑞替尼（靶点JAK）在日本上市，在美国获得EUA；瑞德西韦（靶点：RdRp，核苷类似物）分别在日本、欧洲、美国上市；（靶点：RdRp，核苷类似物）在英国上市，在美国获得EUA；（靶点：3CL）在美国获得EUA，中国有条件批准。多个药物的数据结果均显示治疗新冠肺炎有效。
此外，全球（除中国外）仍有多个口服新冠肺炎小分子药物在研，靶点主要为RdRp和3CL，适应症涉及无症状、轻度、中度及重度患者，且多为口服给药，使患者更便捷接受治疗，助力战胜新冠肺炎疫情。
国内新冠小分子药物研发进度也在快速推进，处于三期临床试验的药物包括阿奇霉素、帕罗维德、法匹拉韦等。不过海正药业最新公告显示，法匹拉韦仅适用于成人新型或复发流感治疗，而帕罗维德在美国三期临床试验中期分析结果显示未达到统计学意义。其次，君实生物的VV116也备受期待，目前正处于二/三期临床试验，并已在乌兹别克斯坦获批EUA，国内一期临床结果也显示临床安全性良好。最后，还有多个药物处于临床前阶段，助力国内新药诞生。
2.3 辉瑞疗效显著
它是辉瑞公司研发的用于治疗轻度至中度COVID-19患者的口服COVID-19小分子药物，其靶点是3CL主蛋白酶，于2021年12月22日获美国EUA批准，2022年2月11日获中国有条件批准。临床阶段II/III期临床试验结果显示，服用此药可使患者住院或死亡率降低89%。
该药物由两种主要药物组成：那马特韦，旨在抑制3CL蛋白酶，从而阻止病毒复制；利托那韦，可减缓那马特韦的分解，帮助其在较高浓度下在体内保持更长时间的活性。
的合成路线可分为两部分：第一部分为SM1环谷氨酰胺类似物的合成路线，以N-Boc-L-谷氨酸二甲酯为原料，在/-78℃下与溴乙腈反应，引入乙腈片段并构建新的手性中心（单一构型）；经二氧化铂氢化还原氰基后，碱性胺酯交换环合得到化合物1；也可采用Lewis酸/硼还原剂还原氰基，直接环合得到化合物1。该合成路线为两步或三步反应，最高总收率为66％。
SM1的另一条合成路线为：以N-Boc-L-谷氨酸二甲酯为原料，在/-78℃下与烯丙基溴反应，构筑新的手性中心2（单一构型）；将酰胺用Boc保护后，经氧化组合、高碘酸钠和催化量的四氧化锇将双键氧化得到醛4；甲氧基氯化铵与醛反应得到甲基肟5；氢化雷尼镍还原闭环得到化合物6（双Boc产物）。该合成路线共5步，总收率为86％。
接下来是SM2 CAS:-77-1的合成路线，首先是合成路线1：（1）以羟基保护的异戊烯醇（I）为原料，用式（II）化合物与原料的双键进行加成反应，得到三元环中间体（III）；（2）将三元环中间体（III）上的乙酯基水解，脱去保护基R，得到3-羟甲基-2,2-二甲基环丙基羧酸（IV）。
第二条合成路线是以菊酸乙酯为起始原料合成卡罗酸，此原料生产厂家少，价格昂贵。在随后的氧化反应中，需要使用大量的高锰酸钾作为氧化剂，操作危险，易引起火灾，同时会产生大量的含锰残渣，污染环境。同时氧化反应中丙酮用量很大，回收后不能再用于反应，大大增加了生产成本。
2.4 默沙东治疗效果不如预期
它是默沙东和埃默里联合开发的一款口服COVID-19小分子药物，用于治疗可能转为重症和住院的新冠患者的轻度至中度COVID-19患者，其靶点是RdRp。2021年11月4日，该药在英国上市，是全球首个上市的口服COVID-19小分子药物。2021年12月23日，该药还在美国获批EUA。此外，默沙东去年年底公布的COVID-19特异性药物试验结果显示，该药的中期数据使住院和死亡率降低了48%，但后续分析结果显示只能降低30%。
目前已报道的合成路线有数条，以尿苷、胞嘧啶和核糖为原料。以尿苷为原料的合成路线：第一种为专利路线：（1）尿苷与丙酮在硫酸催化下保护住二羟基，得到缩酮；（2）将缩酮直接用三甲胺碱化，然后在三乙胺和DMAP催化下与异丁酸酐反应，分离得油状物；（3）将油状物用7当量三唑和8当量三乙胺、1.5当量三氯氧磷处理，得油状物，后处理需柱层析（收率仅为29％）；（4）中间体在异丙醇中与羟胺反应，得油状物，逐渐结晶； （5）中间体在甲酸作用下用缩酮脱保护，API用异丙醇和甲基叔丁基醚结晶，共计5步，但总产率很低，尤其对于化合物的制备来说。
二是改进路线，改进最大的是专利路线中收率为29%那一步，主要路线如下：（1）以尿苷为原料，NMP为溶剂，先用三甲基氯硅烷保护羟基，然后在三氯氧磷作用下引入三唑，需三唑10eq.，最后乙酸甲醇解离醚键，直接析出中间体43，收率为88%，明显高于专利路线；（2）中间体1在硫酸催化下与2,2-二甲氧基丙烷反应保护二羟基得到2，异丁酸酐在碱性环境下直接酯化得到化合物3，两步收率接近100%；（3）脱去三唑，引入羟胺得到4，收率约90%； （4）最后脱去缩酮保护，采用流化床工艺，控制放热的同时减少酯水解和羟胺水解的杂质，得到API。5步反应总收率为60%。最大的变化是引入三唑的方法和步骤。
2.5 辉瑞和默克对MPP的授权
MPP（Pool）即药品专利池，于2010年在日内瓦成立。MPP与原研药企就药品专利的自愿许可进行谈判。原研药企将其药品专利投入专利池，仿制药企则向MPP申请专利池中的专利实施许可，以生产并向中低收入国家供应仿制药。由于新药都有专利保护期，仿制药在此期间是不允许上市销售的。因此MPP主要与药企谈判，获得药企在特定时间和地区生产仿制药的授权，以便以较低的价格供特定低收入国家的患者使用。
目前，辉瑞和默克均已加入该专利池。2022年1月20日，药品专利池宣布与27家仿制药公司达成协议，生产低成本口服新冠药物，供应给105个低收入国家（不包括中国）。27家药企中有5家来自中国。此外，2022年3月17日，药品专利池宣布与35家仿制药公司达成协议，生产辉瑞口服新冠药物奈马替韦，供应给95个中低收入国家（不包括中国）。