富马酸沃诺拉赞的制备方法与流程
本发明涉及一种富马酸沃诺拉赞的制备方法，属于医药化工技术领域。
背景技术：
1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐，中文名：富马酸沃诺拉赞，英文名：，商品名：，是日本武田药品工业公司研制的一种钾离子竞争性酸阻滞剂，用于治疗糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、根除幽门螺杆菌等，于2014年12月26日在日本上市。富马酸沃诺拉赞化学结构式如下：
目前公开报道的富马酸沃诺拉赞的合成路线主要有以下几种：
日本武田制药公司在中国申请的专利CN2报道了富马酸沃诺拉赞的合成路线，以1H-吡咯-3-羧酸乙酯为起始原料，先经过溴化、磺酰胺化、偶联、酯还原成醇、醇氧化成醛、胺化、还原、成盐得到富马酸沃诺拉赞。合成路线如下：
该工艺路线起始原料1H-吡咯-3-羧酸甲酯市场紧缺，采购困难；合成步骤复杂，需先将酯基还原为羟基，再氧化为醛基，反应难以控制，杂质多，后处理需柱层析纯化，操作困难，不适合工业化生产。
随后，日本武田制药公司在专利CN2中对富马酸盐的合成路线进行了优化，该合成路线以2-氟苯乙酮为起始原料，经溴化、与丙二腈缩合、环合、脱氯、氰基还原、磺酰胺化、胺化还原、成盐等反应得到富马酸盐，合成路线如下：
该工艺流程复杂，合成过程中使用溴、氯化氢等强腐蚀性物质，对设备要求高，此外还原脱氯、氰化物还原过程中使用钯碳、雷尼镍，极易燃烧，安全隐患大，工业生产操作危险性高，环保压力大。
Y.等在J.Med.Chem.2012,55,4446-4456报道了一种与专利CN2类似的工艺，该工艺是以2-氟苯乙酮为起始原料，经过溴化、与氰乙酸乙酯缩合、环合、脱氯、氰基还原、磺酰胺化、胺化还原、成盐等反应得到富马酸沃诺拉赞，工艺路线如下：
该工艺路线与专利CN2路线类似，只是用氰乙酸乙酯代替丙二腈，先将酯基还原为羟基，再将羟基还原为醛基，合成步骤较复杂，同时该路线还用到腐蚀性极强的溴和氯化氢以及易燃的钯碳和二异丁基氢化铝，成本高，操作难度大，不适合工业化生产。
现有的富马酸沃诺拉赞（）的合成路线主要存在以下不足：（1）使用溴、氯化氢等强腐蚀性物质，对设备要求高；（2）使用钯碳、雷尼镍、二异丁基氢化铝等极易燃的还原剂，操作困难，安全隐患大；（3）合成路线复杂，反应难控制，杂质多，后处理多采用柱层析纯化，操作困难，不适合工业化生产。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种沃诺拉赞富马酸盐的制备方法，避免使用强腐蚀性的溴、氯化氢及钯碳、雷尼镍、二异丁基氢化铝等强易燃试剂，且工艺路线操作简单、反应条件温和、产品收率高、纯度高，易于工业化生产。
本发明的富马酸沃诺拉赞的制备方法包括以下步骤：
(1)以2-氟苯乙酮（化合物II）为起始原料，以乙醇为溶剂，与烯丙胺（化合物III）缩合得到化合物IV；
(2)化合物IV在铜催化剂催化和配体存在下发生闭环反应，得到化合物V；
(3)化合物V与吡啶-3-磺酰氯（化合物VI）发生磺酰胺化反应，生成化合物VII；
(4)化合物VII与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)进行溴化反应，生成化合物VIII；
(5)化合物VIII与一甲胺盐酸盐在催化剂和碱存在下发生胺化反应，得到沃诺拉赞碱(化合物IX)；
(6)沃诺拉赞碱与富马酸在溶剂中成盐，得到沃诺拉赞富马酸盐(化合物I)。反应方程式如下：
步骤（2）中反应在氮气氛围下进行，所用溶剂为二氧六环，所用铜催化剂为碘化亚铜，所用配体为三苯基膦。本发明采用钯作为催化剂，并提供了合适的配体，成功合成了化合物2-(2-氟苯基)-4-甲基-1H-吡咯（化合物V），避免了使用强腐蚀性的溴、氯化氢及易燃的钯碳和雷尼镍，操作简便。
步骤（2）中，反应时间为8～24小时，优选10～12小时；反应温度为30～60℃，优选40～50℃。
步骤（2）中化合物IV、催化剂、配体的摩尔比为1.0：0.01-0.1：0.5-2.0，优选1.0：0.03-0.05：1.0-1.2；化合物IV与溶剂的质量体积比为1g：4-10ml，优选1g：4-6ml。
在步骤（4）中，在自由基引发剂存在下，用N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）将化合物VII进行溴化，生成化合物VIII。
步骤(5)中，催化剂为碘化钾；碱为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，优选为碳酸钾；所用溶剂为乙腈。
步骤（5）中，反应时间为4～10小时，优选6～8小时；反应温度为30～60℃，优选40～50℃。
步骤 (5) 中，化合物 VIII、催化剂、碱、一甲胺盐酸盐的摩尔比为 1.0:0.2-1.0:1.5-5.0:2.0-5.0，优选 1.0:0.3-0.5:2.0-3.0:3.0-4.0；化合物 VIII 与溶剂的质量体积比为 1g:6-10ml，优选 1g:7-8ml。
为了避免使用强腐蚀性的溴、氯化氢以及钯碳、雷尼镍、二异丁基氢化铝等强易燃试剂，本发明对合成工艺进行了改进，经过大量实验，得到了如下反应工艺路线：
陈蓓莉等在文献中报道了类似的反应（，2013，Vol.15，No.8，1966-1969），但陈蓓莉等在反应中所用的催化剂为醋酸钯，价格昂贵，另外反应中还用到了四丁基溴化铵、分子筛、氧添加剂等，成分复杂，产生的副产物较多，环保压力大，成本高，工业化难度较大。本发明采用的工艺路线是采用碘化铜作为催化剂，价格便宜，后处理简单，成本低，易于工业化。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明选用的试剂廉价易得，避免了使用强腐蚀、剧毒及易燃的试剂，对设备要求低，减少了操作难度及反应后处理负担，是一种简便、绿色、经济的制备富马酸沃诺拉赞的工艺路线，所得产品收率高、纯度高，适合工业化生产。
详细描述
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但并不限制本发明的实施。
示例 1
化合物IV的制备：
在反应瓶中加入2-氟苯乙酮138g、烯丙胺114g、无水乙醇966ml、冰醋酸10ml，将反应体系加热至50℃，保温6小时，经TLC检测反应完全后，冷却至室温，有大量固体析出，搅拌1小时，再冷却至0-10℃，保温1小时，过滤，滤饼用冷乙醇淋洗，干燥，得白色固体165g，即为化合物IV，收率为93％。
示例 2
化合物V的制备方法1：
在反应瓶中加入化合物IV 160g，碘化亚铜8.5g，三苯基膦285g，二氧六环640ml。氮气保护下，40℃搅拌16h。用TLC检测反应进程。反应完毕后，冷却至室温，加水，再加320ml乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，向有机相中加入240ml 1%稀盐酸，搅拌15min。分液，有机相用360ml*3水洗三次。分液，将有机相浓缩至干，得深棕色油状物。加240ml乙醇溶解。室温搅拌下，滴加800ml水，固体析出。降温至5-10℃，保温1h，过滤，得淡黄色固体135g，即为化合物V，收率为85.4％。
示例 3
化合物V的制备方法2：
在反应瓶中加入化合物IV 160g，碘化亚铜1.7g，三苯基膦474g，二氧六环。氮气保护下，60℃搅拌24h。用TLC检测反应进程。反应完毕后，冷却至室温，加水，再加320ml乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，向有机相中加入240ml 1%稀盐酸，搅拌15min。分液，用360ml*3水洗有机相三次。分液，将有机相浓缩至干，得深棕色油状物。加240ml乙醇溶解。室温搅拌下，滴加800ml水，固体析出。降温至5-10℃，保温1h，过滤，得淡黄色固体127g，即为化合物V，收率为80.3％。
示例 4
化合物V的制备方法3：
在反应瓶中加入化合物IV 160g，碘化亚铜17g，三苯基膦237.6g，二氧六环960ml。氮气保护下，30℃搅拌8h。用TLC检测反应进程。反应完毕后，冷却至室温，加水，再加320ml乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，向有机相中加入240ml 1%稀盐酸，搅拌15min。分液，有机相用360ml*3水洗三次。分液，将有机相浓缩至干，得深棕色油状物。加240ml乙醇溶解。室温搅拌下，滴加800ml水，固体析出。降温至5-10℃，保温1h，过滤，得淡黄色固体131g，即为化合物V，收率为83％。
示例 5
化合物VII的制备：
氮气保护下，在反应瓶中加入化合物V 130g，乙腈650ml，.8g，滴加吡啶-3-磺酰氯（6）146g，滴加完毕升温至40℃，保温4h，TLC检测，反应完毕冷却至室温，滴加水480ml，用1N盐酸调节反应体系Ph为4-5，继续加入水960ml，固体析出，室温搅拌1h，冷却至0-5℃，搅拌1h，过滤，滤饼用水淋洗，干燥，得棕色固体243g，收率为87％。
示例 6
化合物VIII的制备：
在反应瓶中加入化合物V 240g、AIBN 12g、NBS 142g、四氯化碳，氮气保护下，加热回流，保温3小时，薄层色谱检测，反应完毕后，冷却至室温，过滤，滤液用冷5％碳酸氢钠、水各洗一次，分液，有机相浓缩至干，得黄色油状物270g，即为化合物VIII，收率为90％。
示例 7
化合物IX沃诺拉赞碱的制备方法1：
在反应瓶中加入化合物VII 240g、碳酸钾125.8g、碘化钾100g、乙腈。氮气保护下，升温至40℃，分8次加入一甲胺盐酸盐82g，加毕保温5小时，薄层色谱检测。反应完毕后，冷却至室温，过滤，滤液浓缩得黄色油状物。加480ml二氯甲烷溶解，有机相用水洗三次，向有机相中加入无水硫酸钠和活性炭，搅拌1小时，过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，抽干，滤液浓缩至干得黄色油状物备用。
示例 8
化合物IX沃诺拉赞碱的制备方法2：
在反应瓶中加入化合物VII 240g、碳酸钠322g、碘化钾50g、乙腈。氮气保护下，升温至60℃，分10次加入一甲胺盐酸盐206g，加毕保温10小时，薄层色谱检测。反应完毕后，冷却至室温，过滤，滤液浓缩得黄色油状物。加480ml二氯甲烷溶解，有机相用水洗三次，向有机相中加入无水硫酸钠和活性炭，搅拌1小时，过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，抽干，滤液浓缩至干得黄色油状物备用。
[0047] 实施例9
化合物IX沃诺拉赞碱的制备方法3：
在反应瓶中加入化合物VII 240g、碳酸铯294g、碘化钾20g、乙腈。氮气保护下，升温至30℃，分8次加入一甲胺盐酸盐82g，加毕保温4小时，薄层色谱检测。反应完毕后，冷却至室温，过滤，滤液浓缩得黄色油状物。加480ml二氯甲烷溶解，有机相用水洗三次，向有机相中加入无水硫酸钠和活性炭，搅拌1小时，过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，抽干，滤液浓缩至干得黄色油状物备用。
示例 10
化合物Ⅰ沃诺拉赞富马酸盐1的制备：
在反应瓶中加入实施例7的浓缩物IX、DMF，加热至50℃，加入70g富马酸，50℃搅拌30min，冷却至室温，搅拌1h，过滤，用DMF淋洗滤饼，再用乙酸乙酯淋洗滤饼，得富马酸沃诺拉赞粗品。将粗品加入甲醇，加热回流，溶解，加活性炭脱色1h，过滤，冷却至室温，搅拌1h，过滤，50℃真空干燥6h，得富马酸沃诺拉赞201g，两步收率为72％，纯度：99.5％，单个杂质<0.1％。
[0047] 实施例11
化合物Ⅰ沃诺拉赞富马酸盐Ⅱ的制备：
在反应瓶中加入实施例8的浓缩物IX、DMF，加热至50℃，加入70g富马酸，50℃搅拌30min，冷却至室温，搅拌1h，过滤，用DMF淋洗滤饼，再用乙酸乙酯淋洗滤饼，得富马酸沃诺拉赞粗品。将粗品加入甲醇，加热回流，溶解，加入活性炭脱色1h，过滤，冷却至室温，搅拌1h，过滤，50℃真空干燥6h，得富马酸沃诺拉赞191g，两步收率为68％，纯度：99.7％，单个杂质<0.1％。
示例 12
化合物Ⅰ沃诺拉赞富马酸盐3的制备：
在反应瓶中加入实施例9的浓缩物IX、DMF，加热至50℃，加入富马酸70g，50℃搅拌30min，冷却至室温，搅拌1h，过滤，用DMF淋洗滤饼，再用乙酸乙酯淋洗滤饼，得富马酸沃诺拉赞粗品。将粗品加入甲醇中，加热回流，溶解，加活性炭脱色1h，过滤，冷却至室温，搅拌1h，过滤，50℃真空干燥6h，得富马酸沃诺拉赞210g，两步收率为75％，纯度：99.6％，单个杂质<0.1％。