雷尼镍型号 盐酸文拉法辛的合成.docx

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雷尼镍合成盐酸文拉法辛.docx

Vol. ． 2011 盐酸文拉法辛的合成 (荆楚职业技术学院化工与制药学院，湖北荆门))以对甲氧基苯乙腈和环己酮为原料，在相转移催化体系下进行缩合，再经雷尼镍催化加氢，最后经氨甲基化生成文拉法辛。结果：总收率由50%提高到64.3%，产品结构经红外光谱确证。结论：改进后的工艺条件更为温和，总收率有所提高，更适合工业化生产。[关键词] [中图分类号] R914。[文章号] 引言 盐酸文拉法辛(Ride)是一种苯乙胺衍生物，化学名：对甲氧基苯基)乙基]环己醇盐酸盐，最早由美国公司开发。 1994年在国内上市，1997年进入我国，在我国开始临床应用。文拉法辛是新型抗抑郁药中第一个双重HT和去甲肾上腺素（NE）再摄取抑制剂（SNRI）。临床证明该药副作用少，作用持续时间长。经还原、氮甲基化后制得（如图所示）。该路线于1990年首次报道。在正丁基锂存在下，在氧化铝体系中，经催化加氢还原甲基化得到1，总收率为38％。此法的缺点是：缩合反应条件苛刻，催化加氢所用的催化剂昂贵，工业生产成本高。

该法接着进行缩合、还原、甲基化，经红铝或四氢呋喃反应得到1，总收率为50%～62%。此法反应条件虽然温和，但缩合过程中要用大量的KH，溶剂需无水。红铝法同样要用大量的KH，收率只有75%。红铝法收率虽然可达92%，但所用溶剂THF难以回收，成本较高。对还原反应进行改进，采用NaBH，再与CHNBr反应生成（苯）。 (乙基)环己醇（，此步收率达94%）。但此法所用的CH价格昂贵，不适用于工业生产。本文对合成路线中的缩合、还原步骤做如下改进：用廉价易得的体系代替KH作缩合剂，在同等产量的条件下，降低了成本；用该体系代替NaBH体系，控制原料的分解，提高收率。色谱仪（威海市自动反应器有限公司，型号：WDF系列），高效液相色谱仪（1100系列，紫外检测器），红外光谱仪（岛津型，KBr板），毛细管熔点仪（天大天法YRT20【资助项目】湖北省教育厅优秀中青年科技创新团队项目：化学药物新产品开发与合成新工艺研究（项目编号：），男，四川隆昌人，荆楚大学理工学院助理教授。研究方向：药物合成。镍催化剂（自制）氢化钠法：取一干净的三颈瓶，加入环己烷（53.），甲苯（70.），再加入氢化钠（56.），搅拌30分钟。

控制内部温度维持，滴加对甲氧基苯乙腈（50%），滴加完毕后升温至20%，滴加环己酮（65%），控制内部温度2020%盐酸，调pH为2，搅拌20分钟，重新测pH值。得粗品，搅拌溶解，趁热过滤，滤液冷冻结晶，过滤，用适量甲苯洗涤，得甲醇钠。方法与氢氧化钠法相同。取一干净的三口烧瓶，依次加入环己烷（52.）、甲苯（70、氢氧化钠（93.20mL），开动搅拌，维持内部温度，搅拌30分钟。加入对甲氧基苯乙腈（），升温至35mol）。滴加完毕后升盐酸至50调pH为2，搅拌20分钟，过滤，用适量水洗涤，结果见文献[3]：收率86％，mp124，纯度99.1％(甲氧基苯基)乙基]环己醇硼氢化钠法加入1mol)，110mL甲苯，1。分三次加入硼氢化钠，保持温度在51TLC监测直至原料反应完全，用30％，甲苯萃取，有机相干燥，加HCl甲醇溶液调节pHg，将下列物质加入到500mL三口瓶中。用甲苯稀释后滴入上述溶液中。保持温度在20TLC直至反应完全。加入50mL饱和氯化铵溶液。将反应物过滤，用乙酸乙酯萃取。向乙酸乙酯层中加入HCl甲醇溶液，在50ml二氯甲烷中加入硼氢化钠(14.62.3%mol)调节pH，在50ml水的混合溶液中加入24mol)，室温搅拌反应，在N2保护下，将碘甲烷(小于15%)滴加到二氯甲烷溶液中，加入40ml水，搅拌，分出二氯甲烷层，减压蒸馏得油状物90.1%(42mol)，倒入高压釜中，用甲醇溶解，加入60N2雷尼镍催化剂，更换泄漏部分，然后通入氢气，反复置换。

通入氢气保持恒压，纯度为98.3％。将上述油状物溶于200mL甲醇中，用氯化氢甲醇溶液调节pH为2，搅拌20分钟。过滤，干燥，得文献[3]：将169％盐酸文拉法辛，200mL氢氧化钠和28％盐酸依次加入烧瓶中，搅拌30分钟，然后加入甲酸，回流搅拌10小时，停止反应，减压蒸馏出100mL反应液，再加入120mL盐酸调节pH为2，搅拌20分钟，重新测定pH值。维持反应液不变，取140mL反应液用乙酸乙酯萃取，重复萃取。用20％氢氧化钠溶液调节pH至11，继续搅拌20分钟，重新测定pH值，保持不变，用140mL乙酸乙酯萃取反应液，重复萃取数次，合并有机层，减压浓缩至干。加入180mL乙酸乙酯，搅拌溶解，降温至30℃以下，滴加氯化氢甲醇溶液，调pH为3，搅拌20分钟，重复测定pH值并保持不变，搅拌结晶，用乙酸乙酯洗涤，得盐酸文拉法辛产品26。g，收率85％，mp216收率78％，mp215，纯度98.5％，IR（KBr）355，2990，2950，1590，1520。结果与讨论该合成路线中的反应属于碳原子上羰基与活性氢的加成和缩合，其反应机理需在反应中使用强碱作为助剂。文献报道的强碱种类较多，如氢化钾、氢化钠、正丁基锂、甲醇钠等。

但采用正丁基锂的合成反应条件较为苛刻，反应温度需较低，反应难以工业化。本文筛选了反应条件相对温和的氢化钠、甲醇钠、氢氧化钠。采用氢化钠和甲醇钠时，合成条件较为温和，但溶剂无需处理，成本较高，较为廉价，使用更为方便。在所得氢氧化钠中加入少量相转移催化剂四丁基溴化铵作为缩合助剂，用于氰基的加氢还原，这是整个反应路线中的关键步骤。本文筛选了常用的氰基还原剂硼氢化钠、红铝、硼烷和氢气，实验结果表明，硼氢化钠和红铝的还原产物中分别有20%和40%的对甲氧基苯出现破碎，影响收率和纯化；采用硼烷作为还原剂虽然能很好得到产物，但硼烷并不存在，需要立即制备，生产工序繁琐，成本高，缺乏实际应用价值。采用雷尼镍加氢还原效果最好，单步产率可达88%。反应过程含水量要求低，后处理工艺简单，经过滤回收的加氢催化剂可重复使用。