（19）国家知识产权局 （12）发明专利申请 （10）申请公开号 CN A （43）申请公开日 2023.07.14 （21）申请号 2.4C07C 323/58(2006.01) C07C 319/20(2006.01) （22）申请日 2023.03. 39/06 (2006.01) (71) 申请人 三叶草生物技术（三明）有限公司 A61P 31/04 (2006.01) 地址 福建省三明市三元区岩前镇吉口工业园吉元路1号吉口新村2号楼1单元201室 申请人 华侨大学 (72) 发明人 唐旭冲 张悦 赵英伟 邓爱华 (74) 专利代理机构 北京高沃律师事务所 11569 专利代理人 王利普 (51) 国际分类 C07C 229/08 (2006.01)C07C 229/36 (2006.01)C07C 229/22 (2006.01)C07C 227/20 (2006.01)权利要求书：2页说明书：15页附图：13页(54)发明名称：一种氨基酸-姜黄素衍生物及其制备方法和应用(57)摘要：本发明提供了一种氨基酸-姜黄素衍生物及其制备方法和应用，属于化学合成技术领域。
本发明将姜黄素与氨基酸结合在一起，不仅可以有效增加姜黄素的水溶性，而且不会破坏姜黄素本身的活性，还可以具有更好的抗氧化、抗菌、抗衰老等性能。实施例结果表明，经过水溶性、抗氧化能力和抗菌能力测试，本发明提供的氨基酸-姜黄素衍生物的水溶性明显高于姜黄素，且氨基酸-姜黄素衍生物具有良好的抗氧化性能，自由基清除率高于88%，对大肠杆菌的抑菌率和对金黄色葡萄球菌的抑菌率平均达到90%，说明本发明提供的氨基酸-姜黄素衍生物水溶性高，可以提高其生物利用度，并且抗氧化能力强，抗菌效果好，附加值高。 2 4 6 1 1N C CN A 权利要求书 1/2页 1.一种氨基酸-姜黄素衍生物，具有如式I或式II所示的结构： 式I或式II中，R为H、CH、CH N、CHN、CHN、CHO、CH、CHS、CHNO、CHO、CHN、3 5 12 3 5 7 2 4 8 3 5 2 5 11 2 5 3 6 4 7 2 5 12 CHS、CH、CH、CHO、CHO、CHN、CHO、CH 中的一种。
4 9 8 9 4 9 2 4 3 7 10 10 8 9 4 92. 根据权利要求 1 所述的氨基酸-姜黄素衍生物的制备方法， 包括如下步骤： 将姜黄素、 具有式 a 所示结构的 Boc-氨基酸、 脱水剂、 催化剂和第一有机溶剂混合， 进行酯化反应， 得到具有式 b 所示结构的 Boc-氨基酸-姜黄素； 将具有式 b 所示结构的 Boc-氨基酸-姜黄素与第一脱保护试剂混合， 进行第一脱保护反应， 得到具有式 I 所示结构的氨基酸-姜黄素衍生物； 或者， 将具有式 b 所示结构的 Boc-氨基酸-姜黄素与氢气、 氢化催化剂和第二有机溶剂混合， 进行氢化反应， 得到具有式 c 所示结构的 Boc-氨基酸-四氢姜黄素；将具有式c所示结构的Boc-氨基酸-四氢姜黄素与第二脱保护试剂混合，进行第二脱保护反应，得到具有式II所示结构的氨基酸-姜黄素衍生物。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述脱水剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺中的一种或多种；所述催化剂为4-二甲氨基吡啶、吡啶、三乙胺中的一种或多种。22 CN A 2/2 Page 4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，姜黄素与具有式a所示结构的Boc-氨基酸的摩尔比为1:(1-4)；姜黄素与脱水剂的摩尔比为1:(2-5)；姜黄素与催化剂的摩尔比为1:(0.3～0.7)；酯化反应温度为-10～0℃，时间为6～10h。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第一脱保护试剂为二氧六环盐酸盐、甲醇盐酸盐、乙醇盐酸盐、三氟乙酸中的一种或多种；所述第一脱保护反应的温度为-5～5℃，时间为2～5小时。6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氢化催化剂为雷尼镍、铂碳催化剂、钯碳催化剂中的一种或多种；所述氢化催化剂的质量为式b所示结构的Boc-氨基酸-姜黄素质量的10～20％。7.根据权利要求2或6所述的制备方法，其特征在于，所述氢化反应的温度为20～30℃，时间为18～24小时；所述氢化反应的压力为1～2MPa。 8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第二脱保护试剂为二氧六环盐酸盐、甲醇盐酸盐、乙醇盐酸盐、三氟乙酸中的一种或多种；所述第二脱保护反应的温度为-5～5℃，时间为2～5小时。9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、苯、甲苯、硝基苯中的一种或多种；所述第二有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、正丙醇、乙腈中的一种或多种。10.根据权利要求1所述的氨基酸-姜黄素衍生物或根据权利要求2～9任一项所述制备方法制备的氨基酸-姜黄素衍生物在制备抗氧化或抗菌药物中的应用。
33 CN A 说明书 1/15页 一种氨基酸-姜黄素衍生物及其制备方法与应用 技术领域 [0001] 本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种氨基酸-姜黄素衍生物及其制备方法与应用。 背景技术 [0002] 姜黄素(简称Cur)广泛存在于姜科植物(如姜黄、郁金、莪术)及天南星科植物(如菖蒲)的块根或根茎中，目前主要从姜黄中提取精制而成。姜黄素具有抗菌、抗氧化、抗癌、抗肿瘤、抗衰老、抗糖尿病、抗关节炎及预防神经系统疾病、抑郁症、老年痴呆症等天然药理活性，且安全性较好，但姜黄素稳定性较差，且在水中溶解度极低（11ng/mL），导致其生物利用度较差，无法开发为治疗剂。因此，增加姜黄素在水中的溶解度，提高稳定性是发挥姜黄素良好功效的关键。现有技术中，主要通过两种途径改变姜黄素的溶解度和稳定性，一是通过改变剂型方法改变药代动力学性质，开发姜黄素新的给药方式，但此方法由于生产成本高、操作复杂，通常难以实现姜黄素的批量生产，且对于不同的生物种属使用效果也不稳定；二是通过改造方法对姜黄素的结构进行修饰，得到一系列具有开发价值的先导化合物。
发明内容 [0004] 有鉴于此，本发明的目的在于提供一种氨基酸-姜黄素衍生物及其制备方法和应用，本发明提供的氨基酸-姜黄素衍生物具有良好的水溶性。 [0005] 为了实现本发明的上述目的，本发明提供如下技术方案： [0006] 本发明提供一种氨基酸-姜黄素衍生物，其具有如式I或式II所示的结构： [0007] [0008] [0009] 式I或式II中，R为H、CH、CH N、CH N、CHO、CH、CHS、CH NO、CHO、3 5 12 3 5 7 2 4 8 3 5 2 5 11 2 5 3 6 4 7 2 CH N、CHS、CH、CH、CHO、CHO、CHN、CHO、CH中的一种。 5 12 4 9 8 9 4 9 2 4 3 7 10 10 8 9 4 9 [0010] 本发明提供了上述氨基酸-姜黄素衍生物的制备方法，包括以下步骤： [0011] 将姜黄素、具有式a所示结构的Boc-氨基酸、脱水剂、催化剂和第一有机溶剂混合，进行酯化反应，得到具有式b所示结构的Boc-氨基酸-姜黄素； [0012] [0013] 将具有式b所示结构的Boc-氨基酸-姜黄素与第一脱保护试剂混合，进行第一脱保护反应，得到具有式I所示结构的氨基酸-姜黄素衍生物； [0014] 或， [0015] 将具有式b所示结构的Boc-氨基酸-姜黄素与氢气、氢化催化剂和第二有机溶剂混合，进行氢化反应，得到具有式c所示结构的Boc-氨基酸-四氢姜黄素； [0016] 将具有式C所示结构的Boc-氨基酸-四氢姜黄素与第二脱保护试剂混合，进行第二脱保护反应，得到具有式II所示结构的氨基酸-姜黄素衍生物。
[0018] 优选地，所述脱水剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺中的一种或多种； [0019] 所述催化剂为4-二甲氨基吡啶、吡啶、三乙胺中的一种或多种。 [0020] 优选地，所述姜黄素与式a所示结构的Boc-氨基酸的摩尔比为1:(1-4)；姜黄素与脱水剂的摩尔比为1:(2-5)；姜黄素与催化剂的摩尔比为1:(0.3-0.7)； [0021] 所述酯化反应的温度为-10-0℃，时间为6-10h。 [0022] 优选地，所述第一脱保护试剂为二氧六环盐酸盐、甲醇盐酸盐、乙醇盐酸盐、三氟乙酸中的一种或多种； [0023] 所述第一脱保护反应的温度为-5～5℃，时间为2～5小时。 [0024] 优选地，所述氢化催化剂为雷尼镍、铂碳催化剂、钯碳催化剂中的一种或多种； [0025] 所述氢化催化剂的质量为式b所示结构的Boc-氨基酸-姜黄素质量的10～20％。 [0026] 优选地，所述氢化反应的温度为20～30℃，时间为18～24小时；所述氢化反应的压力为1～2MPa。 [0027] 优选地，所述第二脱保护试剂为二氧六环盐酸盐、甲醇盐酸盐、乙醇盐酸盐、三氟乙酸中的一种或多种； [0028] 所述第二脱保护反应的温度为-5～5℃，时间为2～5小时。
[0029] 优选地，所述第一有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、苯、甲苯、硝基苯中的一种或多种； [0030] 所述第二有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、正丙醇、乙腈中的一种或多种。 [0031] 本发明提供了上述氨基酸-姜黄素衍生物在制备抗氧化或抗菌药物中的应用。 55 CN A 说明书 第3/15页 [0032] 本发明提供了具有式I或式II所示结构的氨基酸-姜黄素衍生物。 本发明将姜黄素与氨基酸结合在一起，不仅可以有效增加姜黄素的水溶性，而且不会破坏姜黄素本身的活性，还可以具有更好的抗氧化、抗菌、抗衰老等性能。实施例结果表明，经过水溶性、抗氧化能力及抑菌能力测试，本发明提供的氨基酸-姜黄素衍生物的水溶性明显高于姜黄素，且氨基酸-姜黄素衍生物具有良好的抗氧化性能，自由基清除率高于88%，对大肠杆菌的抑菌率和金黄色葡萄球菌的抑菌率平均为90%，说明本发明提供的氨基酸-姜黄素衍生物水溶性高，可提高其生物利用度，且抗氧化能力强，抑菌效果好，附加值高。[0033]本发明提供了上述氨基酸-姜黄素衍生物的制备方法，本发明以姜黄素和Boc-氨基酸为原料，经过酯化反应、脱保护反应得到氨基酸-姜黄素；以姜黄素和Boc-氨基酸为原料，依次进行酯化反应、还原反应、脱保护反应，得到氨基酸-四氢姜黄素，本发明提供的氨基酸-姜黄素衍生物反应原理及操作简单，经济效益高，可实现氨基酸-姜黄素衍生物的批量生产。
附图简要说明 [0034] 图1为具有式I所示结构的氨基酸-姜黄素衍生物的合成路线； [0035] 图2为具有式II所示结构的氨基酸-姜黄素衍生物的合成路线； [0036] 图3为本发明实施例1所得缬氨酸-姜黄素的H-NMR图； [0037] 图4为本发明实施例1所得缬氨酸-姜黄素的C-NMR图； [0038] 图5为本发明实施例2所得缬氨酸-四氢姜黄素的H-NMR图； [0039] 图6为本发明实施例2所得缬氨酸-四氢姜黄素的C-NMR图； [0040] 图7为本发明实施例7所得缬氨酸-四氢姜黄素的H-NMR图；图7为本发明实施例3所得甘氨酸-姜黄素的H-NMR图；[0041]图8为本发明实施例3所得甘氨酸-姜黄素的C-NMR图；[0042]图9为本发明实施例4所得甘氨酸-四氢姜黄素的H-NMR图；[0043]图13 NMR图；图10为本发明实施例4所得甘氨酸-四氢姜黄素的C-NMR图。[0044]图11为本发明实施例7所得蛋氨酸-姜黄素的H-NMR图；[0045]图12为本发明实施例7所得蛋氨酸-姜黄素的C-NMR图； [0046]1图13为本发明实施例11所得苏氨酸-姜黄素的H-NMR图；[0047]1图14为本发明实施例11所得苏氨酸-姜黄素的C-NMR图。
具体实施例方式 [0048]本发明提供了一种氨基酸-姜黄素衍生物，其具有如式I或式II所示的结构： [0049]66 CN A Page 4/15 [0050] [0051]式I或式II中，R为H、CH、CH N、CH N、CH N、CHO、CH、CHS、CH NO、CHO、3 5 12 3 5 7 2 4 8 3 5 2 5 11 2 5 3 64 7 2 CH N、CHS、CH、CH、CHO、CHO、CHN、CHO、CH中的一种。 5 12 4 9 8 9 4 9 2 4 3 7 10 10 8 9 4 9 [0052]作为本发明的具体实施方式，所述氨基酸-姜黄素衍生物具有式1至11中任一项所示结构； [0053]77 CN A 说明书 5/15页 [0054]88 CN A 说明书 6/15页 [0055] [0056]本发明提供了上述氨基酸-姜黄素衍生物的制备方法，包括以下步骤： [0057]将姜黄素、具有式a所示结构的Boc-氨基酸、脱水剂、催化剂和第一有机溶剂混合，进行酯化反应，得到具有式b所示结构的Boc-氨基酸-姜黄素； [0058] [0059] 将具有式b所示结构的Boc-氨基酸-姜黄素与第一脱保护剂混合，进行第一次脱保护反应，得到具有式I所示结构的氨基酸-姜黄素衍生物； [0060] 或， [0061] 将具有式b所示结构的Boc-氨基酸-姜黄素与氢气、氢化催化剂、第二有机溶剂混合，进行氢化反应，得到具有式c所示结构的Boc-氨基酸-四氢姜黄素； [0062] [0063] 将具有式c所示结构的Boc-氨基酸-四氢姜黄素与第二脱保护试剂混合，进行第二次脱保护反应，得到具有式II所示结构的氨基酸-姜黄素衍生物。
[0064] 本发明将姜黄素、具有式a所示结构的Boc-氨基酸、脱水剂、催化剂和第一有机溶剂混合，进行酯化反应，得到具有式b所示结构的Boc-氨基酸-姜黄素。[0065] 本发明中，所述Boc-氨基酸优选为Boc-甘氨酸、Boc-丙氨酸、Boc-缬氨酸、Boc-亮氨酸、Boc-异亮氨酸、Boc-蛋氨酸、Boc-脯氨酸、Boc-色氨酸、Boc-丝氨酸、Boc-酪氨酸、Boc-半胱氨酸、Boc-苯丙氨酸、Boc-天冬酰胺、Boc-谷氨酰胺、Boc-苏氨酸、Boc-天冬氨酸、Boc-谷氨酸、Boc-赖氨酸、Boc-精氨酸、Boc-组氨酸中的一种。 [0066] 本发明中，所述脱水剂优选为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、二环己基碳二亚胺(DCC)中的一种或多种；所述催化剂优选为4-二甲氨基吡啶、吡啶、三乙胺中的一种或多种。[0067] 本发明中，所述姜黄素与式a所示结构的Boc-氨基酸的摩尔比优选为1:(1～4)，更优选为1:(2～3)；所述姜黄素与脱水剂的摩尔比优选为1:(2～5)，更优选为1:(3～4)；所述姜黄素与催化剂的摩尔比优选为1:(0.3～0.7)，更优选为1:(0.4～0.6)。
[0068] 本发明中，所述第一有机溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、苯、甲苯、硝基苯中的一种或多种。[0069] 本发明中，所述酯化反应的温度优选为-10～0℃，更优选为-5～0℃；时间优选为6～10小时，更优选为8～9小时。[0070] 酯化反应结束后，本发明优选对所得酯化反应液进行后处理，所述后处理优选包括以下步骤：[0071] 将所得酯化反应液中除去第一有机溶剂，得到油状液体；[0072] 将所述油状液体洗涤、固液分离，将所得固体干燥，得到纯的具有式b所示结构的Boc-氨基酸-姜黄素。 [0073] 本发明中，除去第一有机溶剂的方法优选为旋转蒸发。本发明中，洗涤剂优选为依次为饱和碳酸钠溶液、盐酸溶液。本发明中，固液分离的方法优选为过滤。本发明中，将具有式b所示结构的Boc-氨基酸-姜黄素与第一脱保护试剂混合，进行第一脱保护反应，得到具有式I所示结构的氨基酸-姜黄素衍生物。本发明中，第一脱保护试剂优选为二氧六环盐酸盐、甲醇盐酸盐、乙醇盐酸盐、三氟乙酸中的一种或多种。
本发明中，具有式b所示结构的Boc-氨基酸-姜黄素与第一脱保护试剂的质量体积比优选为1g:(10-15)mL，更优选为1g:(12-14)mL。[0075]本发明中，第一脱保护反应的温度优选为-5-5℃，更优选为-5-0℃，时间优选为2-5h，更优选为3-4h。[0076]第一脱保护反应结束后，本发明优选对得到的第一脱保护反应液进行后处理，后处理优选包括以下步骤：[0077]对第一脱保护反应液进行洗涤，对得到的固体进行干燥。[0078]本发明中，洗涤剂优选为乙酸乙酯。 [0079] 或者，本发明中，将具有式b所示结构的Boc-氨基酸-姜黄素与氢气、氢化催化剂和第二有机溶剂混合，进行氢化反应，得到具有式c所示结构的Boc-氨基酸-四氢姜黄素。本发明中，所述氢化催化剂优选为雷尼镍、铂碳催化剂、钯碳催化剂中的一种或多种，所述氢化催化剂的质量优选为具有式b所示结构的Boc-氨基酸-姜黄素质量的10-20％，更优选为15-18％。[0080]本发明中，所述第二有机溶剂优选为甲醇、乙醇、丙酮、正丙醇、乙腈中的一种或多种。
[0081] 本发明中，所述氢化反应的温度优选为20-30℃，更优选为25℃；时间优选为18-24h，更优选为20-22h；所述氢化反应的压力优选为1-2MPa，更优选为1.5MPa。[0082] 氢化反应结束后，本发明优选对所得氢化反应液进行后处理，所述后处理优选包括如下步骤：[0083] 将氢化反应液进行固液分离，除去所得液体的有机溶剂，即得到纯的具有式c所示结构的Boc-氨基酸-四氢姜黄素。[0084] 本发明中，固液分离的方法优选为过滤；除去有机溶剂的方法优选为旋转蒸发。 [0085] 本发明中，将具有式c所示结构的Boc-氨基酸-四氢姜黄素与第二脱保护试剂混合，进行第二脱保护反应，得到具有式II所示结构的氨基酸-姜黄素衍生物。本发明中，所述第二脱保护试剂优选为二氧六环盐酸盐、甲醇盐酸盐、乙醇盐酸盐、三氟乙酸中的一种或多种；本发明中，具有式c所示结构的Boc-氨基酸-四氢姜黄素与第二脱保护试剂的质量比优选为1g:(10-15)mL，更优选为1g:(12-14)mL。 1010 CN A 说明书 8/15页 [0086] 本发明中， 第二次脱保护反应的温度优选为-5-5°C， 更优选为-5-0°C， 时间优选为2-5h， 更优选为3-4h。
[0087] 在第二脱保护反应之后，本发明优选对得到的第二脱保护反应液进行后处理，所述后处理优选包括以下步骤： [0088] 对第二脱保护反应液进行洗涤，对得到的固体进行干燥。 [0089] 本发明中，洗涤剂优选为乙酸乙酯。 [0090] 本发明中，具有式I所示结构的氨基酸-姜黄素衍生物的合成路线如图1所示，具有式II所示结构的氨基酸-姜黄素衍生物的合成路线如图2所示。 [0091] 本发明提供了上述氨基酸-姜黄素衍生物在制备抗氧化或抗菌药物中的应用。 [0092] 下面结合实施例对本发明提供的氨基酸-姜黄素衍生物及其制备方法和用途进行详细描述，但不应理解为对本发明保护范围的限制。 [0093] 实施例 1 [0094] 一种氨基酸-姜黄素衍生物为缬氨酸-姜黄素(化合物a)，具体化学式如下： [0095] [0096] 上述缬氨酸-姜黄素的制备方法如下： [0097] 其中，所述氨基酸为Boc-缬氨酸，第一有机溶剂为Boc-缬氨酸，脱水剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)； [0098] 首先将11g姜黄素和13.2g Boc-缬氨酸溶于150mL二氯甲烷，14.1.，在-5℃下反应6h，通过TLC监测反应进程；反应结束后，40℃旋转蒸发除去二氯甲烷，得到油状液体；向油状液体中加入20mL饱和碳酸钠进行洗涤，再加入1/L盐酸进行洗涤，得到固体，过滤，用水洗涤固体表面，然后用油泵将固体抽干，得到Boc-缬氨酸-姜黄素，收率为73.6％，纯度为90.5％；[0099]其次，将1.5g Boc-缬氨酸-姜黄素溶于15mL二氧六环盐酸溶液中，控制反应温度在0℃，反应2h，TLC监测反应进程；反应结束后，用20mL乙酸乙酯洗涤反应液，生成沉淀，得到缬氨酸-姜黄素；收率为77.2％，纯度为87.6％。
实施例 1 所得缬氨酸-姜黄素的 H-NMR 图如图 3 所示， C-NMR 图如图 4 所示。[0101] 实施例 2[0102] 一种氨基酸-姜黄素衍生物为缬氨酸-四氢姜黄素(化合物 b )，其具体化学结构如下：[0103] [0104] 上述缬氨酸-四氢姜黄素的制备方法如下：[0105] 其中， 氨基酸为 Boc-缬氨酸， 第一有机溶剂为二氯甲烷， 脱水剂为 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (EDCI )， 催化剂为 4-二甲氨基吡啶 (DMAP )， 加氢催化剂为钯/碳， 所述第二有机溶剂为甲醇； [0106] 首先将11g姜黄素和13.2g Boc-缬氨酸溶于150mL二氯甲烷中，14.1，在-5°C下反应6h，用TLC监测反应进程；反应结束后，在40°C下除去二氯甲烷，得到油状液体；向油状液体中加入20mL饱和碳酸钠进行洗涤，再加入14.1L盐酸进行洗涤，得到固体，过滤，用水洗涤固体表面，然后用油泵将固体抽干，得到Boc-缬氨酸-姜黄素，收率为73.6％，纯度为90.5％； [0107] 其次，将4g Boc-缬氨酸-姜黄素加入反应器，溶于40mL甲醇溶液中，再加入0.4g钯/碳，通入氢气(1MPa)，25°C反应20h ;反应结束后，过滤除去钯/碳，滤液40°C旋蒸除去甲醇，得Boc-缬氨酸-四氢姜黄素，收率为90.4%，纯度为91.6% ; [0108] 最后，将1.5g Boc-缬氨酸-四氢姜黄素溶于15mL二氧六环-盐酸溶液中，0°C反应2h，通过TLC监测反应进程。反应结束后，用20mL乙酸乙酯洗涤反应液，有沉淀生成，得到缬氨酸四氢姜黄素，收率为76.5％，纯度为89.1％。
[0109] 实施例 2 所得缬氨酸-四氢姜黄素的 H-NMR 图谱如图 5 所示， C-NMR 图谱如图 6 所示。 [0110] 实施例 3 [0111] 氨基酸-姜黄素衍生物为甘氨酸-姜黄素(化合物 c )，具体化学式如下： [0112] [0113] 上述甘氨酸-姜黄素的制备方法如下： [0114] 其中， 氨基酸为 Boc-甘氨酸， 第一有机溶剂为氯仿， 脱水剂为 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺(EDC)， 催化剂为吡啶； [0115] 先将11g姜黄素和10.5g Boc-甘氨酸溶于150mL氯仿中，加入2.5g吡啶，在-10°C下反应7h，用TLC监测反应进程；反应结束后，40°C旋蒸除去氯仿，得到油状液体；向油状液体中加入20mL饱和碳酸钠进行洗涤，再加入1/L盐酸进行洗涤，得到固体，过滤，用水洗涤固体表面，然后用油泵将固体抽干，得到Boc-甘氨酸-姜黄素，收率为73.1%，纯度为90%； [0116] 其次，将1.5g Boc-甘氨酸-姜黄素溶于15mL二氧六环-盐酸中，控制反应温度在-5°C下反应3h，薄层色谱监测反应进程；反应结束后，用20mL乙酸乙酯洗涤反应液，有沉淀生成，得甘氨酸-姜黄素，收率为78.1%，纯度为87.5%。
实施例3所得甘氨酸-姜黄素的H-NMR图如图7所示，C-NMR图如图8所示。[0118]实施例4[0119]氨基酸-姜黄素衍生物为甘氨酸-四氢姜黄素(化合物d)，其具体化学结构如下：[0120]1212 CN A说明书第10/15页[0121]上述甘氨酸-四氢姜黄素的制备方法如下：[0122]其中，氨基酸为Boc-甘氨酸，第一有机溶剂为氯仿，脱水剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺(EDC)，催化剂为吡啶，氢化催化剂为铂/碳，第二有机溶剂为乙醇； [0123]首先，将11g的姜黄素和10.5g的BOC-甘氨酸溶解在150ml的氯仿中，并在-10°C下添加了2.5g的吡啶。将碳酸盐添加到油性液体中进行洗涤，然后添加盐酸 / L盐酸以获得清洗以获得固体，该固体被过滤，用水洗涤固体表面，然后用油泵将固体泵入固体，然后将固体泵送，以获得Boc-甘氨酸 - 纯曲霉，并获得73.1％的纯度和90％的纯度。 [0124]其次，将5 g的BOC-谷蛋白蛋白添加到反应器中，并溶解在50 mL的乙醇溶液中，然后添加0.6 g的铂/碳/碳，引入氢（1 MPA），并在30°C中旋转了24小时，旋转了柏拉特式/柏拉特式，柏体均旋转了柏拉图及其二旋转。在40°C上取出甲醇以获得boc--，其产率为90.6％，纯度为91.5％。反应后，将反应溶液用30 mL乙酸乙酯洗涤以产生沉淀，以获得甘氨酸四氢瓜蛋白，产率为76.3％，纯度为89.4％。
[0126]在实施例4中获得的甘氨酸四氢蛋白的H-NMR图如图9所示，C-NMR图如图10所示酪氨酸 - 墨蛋白如下：[0131]其中，氨基酸是boc-酪氨酸，第一个有机溶剂是boc-酪氨酸，脱水剂是二氯己基核酸二胺（DCC），而催化剂是三乙基胺； [0132]首先将10克姜黄素和16.9g的BOC-酪氨酸溶解在150ml的四氢呋喃中，并添加14.5g的DCC，在0°C下在0°C下反应10H，并通过反应在40°C中被反应，TLC均已逃脱。液体;将20毫升饱和碳酸钠添加到油性液体中进行洗涤，然后添加 /L盐酸，以洗涤以获得固体，将固体滤水，然后用水洗涤固体表面，然后用油泵泵送固体，用油瓶干以获得Boc-- coled of Boc-- an [0133]其次，将1.7G BOC-酪氨酸 - 核素溶解在14ml二恶烷二氧化碳盐酸中，在5°C下控制反应温度5H，并通过TLC进行反应的溶液，以使20ml乙酸乙酸乙酸一流的puros溶液，以使反应进展; 8.1％。
[0134]示例6 [0135]氨基酸 - 毛蛋白衍生物是酪氨酸 - 四氢焦糖蛋白（化合物F），并且具体的化学公式如下：1313 CN第11/15页[0136] [0136] [0137] [0137]玫瑰是第一个有机溶剂是四氢呋喃，脱水剂是双环己基钙化二胺（DCC），催化剂是三乙胺，氢化催化剂是raney镍，第二个有机溶剂是乙酮， ins ins ins in ins and ins and 。添加了四氢呋喃和14.5g的DCC。 1.6g三乙胺，在0°C下进行10H反应，并在反应完成后通过40°C的旋转蒸发来清除反应的反应；然后，用油泵将固体泵干，以获得Boc-酪氨酸 - 核素，其产率为72.4％，纯度为90.3％； °C 22h; after the is , the Raney is out, and the is at 40°C to to Boc--, with a yield of 89.6% and a of 90.8%; , 1.7 g of Boc-- was in 15 mL of - acid and at 5 °C for 5 h. The was by TLC. After the , the was with 20 mL of ethyl to a to - with a yield of 76.7% and a of 89.9%.
[0142] 7 [0143] An amino acid- is - ( g), and the is as : [0144] [0145] The of the above- - is as : [0146] , the amino acid is Boc-, the first is or , the agent is 1-(3-)-3- (EDCI), and the is 4-e (DMAP); [0147] First, 11g and 15.8g Boc- are in 150mL or , 14.5% NH4Cl is added, and the is at -3°C for 8h, and the is by TLC; 反应完成后，在40°C下进行旋转蒸发以去除甲苯以获得油性液体；将20ml饱和的碳酸钠添加到油性液体中，然后使用20ml 2mol/L盐酸液体泵送固体，然后将固体液化为固体，然后将其泵送到固体中。其纯度为90.9％。 7.7％，纯度为87.3％。
在113实施方案7中获得的H-NMR如图11所示，C-NMR数字如图12所示。 [0153]上述蛋氨酸 - 四氢瓜蛋白的制备方法如下：[0154]，其中，氨基酸是甲酸，第一个有机溶剂是甲苯或苯，脱水剂是1-（3-二甲基氨基丙基）-3--乙基菌（de）非吡啶（DMAP），氢化催化剂是钯/碳，第二有机溶剂为n-丙醇[0155]，将11克姜黄素和15.8g的boc-溶解在150毫升的甲苯或苯中。加入20 mL 2mol/L盐酸，以获得固体，用水洗涤固体表面，然后使用固体表面固体固体，并获得油泵，并获得boc- ，，产量为74.3％，纯度为90.9％。反应结束后，钯/碳被过滤，并在40°C下蒸液，以彻底去除，并获得BOC-甲胺。在上面，用20 ml乙酸乙酯洗涤反应溶液，以获得骨四氢蛋白酶的氧基。
[0158]示例9 [0159]一种氨基酸 - 丙氨酸，是丙氨酸，（化合物I）。 GBOC-链氨酸溶解在150ml亚硝基苯中，添加2.，在−10°C下与7H反应，TLC在反应结束后，在40°C下进行蒸汽；然后加入/l盐酸盐以获取固体，过滤，用水清洗固体表面，然后去除固体油泵以获取Boc -＆Lumin，产量为73.1％，纯度为90％。收益率为78.8％，纯度为87.9％。使用1-（3氨采）−3-乙基碳（EDC），催化剂是吡啶，氢化催化剂使用铂/碳，第二个有机溶剂是乙炔，首先是乙炔； −10°C，TLC在反应结束后，在40°C下进行蒸汽，去除硝基苯基以获得油性液体；在溶液中，添加0.5g铂/碳，转氢（1MPA）在30°C下反应24小时，滤铂清除/碳被过滤，并在40°蒸汽蒸液，以去除乙醇并获得boc - - is is IS 90.2％。在15毫升二毒酸溶液中，在−5°C下的反应3H，TLC监测反应过程；在反应结束后，使用20ml乙酸乙酯洗涤反应溶液来产生沉淀并获得丙氨酸 - 四氢核酸的丙氨酸 - 含量为76.5％和89.8％。
[0171]示例11 [0172]一种氨基酸衍生物，是硫酸的 - 化合物K. [0173] [0174] [0174]在150ml硝基苯中溶解，加入2.5 g吡啶，在−10°C下对7H的反应，TLC在反应结束后，在40°C下进行蒸汽；洗涤 /L的盐酸，并用水洗涤固体表面，并去除固体油泵，以使BOC酸 - s酸酸 - 产量为75.1％，纯度纯度为92％；获得牛胺氨酸的的产率为89.8％，纯度为90.9％[0177]。
[0178]绩效测试[0179]测试氨基酸的溶剂，抗氧化剂和抗菌能力，用于商业上用于商业性山地友的抗菌能力，并由发明1至11的抗酸性。具有0.1 mmol/L的DPPH将其设置为基于无水乙醇的0.4 mmol/L和氨基酸溶液的溶液； [0185] group: A 100 μl+ 100 μL; three holes, room to avoid light for 30 , the , to the : p % = [1‑ (a ‑ a)/a] × 100 % rate P, where A For the of the group, A is the of the blank group, and A is the of the blank blank group.
[0188] 3.抗菌能力测试：[0189]（1）选择大肠杆菌和金黄色葡萄球菌来测试发芽和氨基酸和氨基酸和肉桂衍生物的细菌静脉曲张效应，其中蛋白质：Nacl = 2：1：2：2：1：2（质量）。 /L;细菌悬浮液为1×10cfu/ml：[0191]实验组：将100μl的药物混合液在第一个孔中加入100μl，以便将其推到9个孔中[0194] (3) 3 holes in each group, its OD value, 37 ° C, 5 % CO After the is by 18H, the OD value is again, to the : rate % = (OD‑OD)/(OD ‑OD) × 100 % of rate, where OD is the RR B value of the group, the value of the OD group, and the value of the OD blank group. Rb [0195] and the water of amino acids and based on the of the 1 to 11 are shown in Table 1; [0196] Table 1 and the water of amino acids , and based on the of the 1 to 11 are to the . 0197] 1717 CN手册15/15 [0198] [0199]可以从表1中清楚地看出，由实施方案1到11制备的氨基酸和牛坦蛋白衍生物的水溶液显着高于的水，抗氧化能力和抗抗酸能力，而抗氧化能力较高。可以改善其生物利用率，强大的抗氧化能力，良好的抗菌作用，并具有很高的附加值。
[0200]应指出，在该技术领域的普通技术人员的前提下，本发明的首选实施，在不与本发明的原理分开的前提下，也可以将这些改进和装饰视为保护。 /13图32020 CN附加的手册图3/13图42121 CN手册图4/13图4/13图52222 CN手册图5/13图62323 CN手册图6/13手册图72424手册CN手册图7/13 CN手册图图11/13图CN A手册图12/13 Page CN A手册图13/13 13/13