(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺或其盐的制备方法及其中间体.pdf

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(19) 国家知识产权局 (12) 发明专利 (10) 授权公告号 CN B (45) 授权公告日 2022.08.19 (21) 申请号 2.X (51) Int.Cl.C07D 307/79 (2006.01) (22) 申请日 2021.05. 43/313 (2006.01) (65) 同一申请公开文献号 C07C 39/27 (2006.01) 申请公开号 CN A 审查员 宋诗宇 (43) 申请公开日 2021.11.12 (66) 国家优先权数据 PCT// 2020.05.11 CN (73) 专利权人 苏州阿森特制药有限公司 地址 江苏省苏州市苏州工业园区星湖街218号B7栋701单元 专利权人 阿森特制药集团（香港）有限公司 (72) 发明人 吴清泉 王秀玲 王嘉伟 周如彬 (74) 专利代理机构 北京金杜律师事务所 11256 专利代理人 泰宏 权利要求书 3页 说明书 9页 附图 7页 (54) 发明名称 制备方法(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺或其盐及中间体 (57)摘要 本发明提供了一种(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺或其盐的制备方法，以4-氟-3-甲基苯酚为起始原料，经溴化、O-烷基化、环化、溴化、叠氮化或氨解、还原等反应制得。

本发明反应路线合成工艺简单、操作方便、收率高、环境友好，制备的(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺可作为医药、精细化学品的中间体。B3 9 9 6 3 6 3 1 1N C CN B 1/3 Page 1.一种(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺或其盐的制备方法，包括如下反应步骤：1)以4-氟-3-甲基苯酚为起始原料，经溴化得到2-溴-4-氟-5-甲基苯酚； 2)2-溴-4-氟-5-甲基苯酚与 2-溴-1,1-二乙氧基乙烷进行 O-烷基化反应，得到 1-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5-氟-4-甲苯；2-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5-氟-4-甲苯；3-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5-氟-4-甲苯；4-溴-5-氟-4-甲基苯并呋喃；5-溴-4-(溴甲基)-5-氟苯并呋喃；6-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5-氟-4-甲苯；7-溴-4-(溴甲基)-5-氟苯并呋喃； 8-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5-氟-4-甲苯；9-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5-氟-4-甲苯；10-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5-氟-4-甲苯；11-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5-氟-4-甲苯；12-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5-氟-4-甲苯；13-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5-氟-4-甲苯；14-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5-氟-4-甲苯；15-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5-氟-4-甲苯； 16-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5-氟-4-甲苯；17-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5-氟-4-甲苯；18-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5-氟5.2)7-溴-4-(溴甲基)-5-氟苯并呋喃氨解得到7-溴-4-(氨甲基)-5-氟苯并呋喃，其再氢化得到(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺或其盐。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中步骤1)是将溴化剂缓慢滴加到4-氟-3-甲基苯酚与反应溶剂的混合液中，可选地具有以下一种或多种特征：反应温度为-78℃至-10℃；溴化剂选自溴、三溴氧化磷、五溴化磷、三溴化磷、二溴三烷基膦、二溴二苯基膦、NBS、二溴海因中的至少一种；4-氟-3-甲基苯酚与溴化剂的摩尔比为1:(1-2)；反应溶剂选自氯代烷、醚、C2-C4醇、乙腈、DMF中的至少一种；和/或反应时间为1-5h。 3. 根据权利要求 1-2 任一项所述的制备方法，其中步骤 2 )是在碱和反应溶剂存在下，将 2-溴-4-氟-5-甲基苯酚与 2-溴-1,1-二乙氧基乙烷进行 O-烷基化而进行的，可选地具有以下一种或多种特征：反应温度为 70-150°C ; 2-溴-4-氟-5-甲基苯酚与 2-溴-1,1-二乙氧基乙烷的摩尔比为 1: (1-2 ) ; 2-溴-4-氟-5-甲基苯酚与碱的摩尔比为 1: (1-3 ) ;所述碱选自无机碱或有机碱，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的至少一种，所述有机碱选自吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、DBU中的至少一种；所述反应溶剂选自DMF、乙腈、DMSO、甲苯、二甲苯中的至少一种；和/或，所述反应时间为1-20h。

4.根据权利要求1-2任一项所述的制备方法，其中步骤3)是将1-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5-氟-4-甲苯滴加到多聚磷酸与反应溶剂的混合液中，可选地具有以下一种或多种特征：反应温度为50-120°C ;1-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5-氟-4-甲苯与多聚磷酸的摩尔比为1: (1-5) ;反应溶剂为甲苯、二甲苯中的至少一种；和/或反应时间为1-20h。 5. 根据权利要求 1-2 任一项所述的制备方法，其中步骤 4) 由 7-溴-5-氟-4-甲基苯并呋喃在反应溶剂、过氧化物引发剂和溴化剂存在下进行溴化，可选地具有以下一种或多种特征：反应温度为 50-120°C ;反应在惰性环境下进行，可选地惰性环境选自氮气或氩气；反应溶剂选自氯代烷、醚、CC醇、乙腈、乙酸乙酯和 DMF 中的至少一种；过氧化物引发剂选自酰基过氧化物、氢过氧化物、二烷基过氧化物和酯类过氧化物中的至少一种；所述溴化剂选自溴、三溴氧化磷、五溴化磷、三溴化磷、二溴三烷基膦、二溴二苯基膦、NBS、二溴海因中的至少一种；7-溴-5-氟-4-甲基苯并呋喃与过氧化物引发剂的摩尔比为1:(0.1～0.5)；7-溴-5-氟-4-甲基苯并呋喃与溴化剂的摩尔比为1:(1～2)；和/或，反应时间为1～20h。

6.根据权利要求1-2任一项所述的制备方法，其中步骤5.1)中叠氮化是由叠氮化物与7-溴-4-溴甲基-5-氟苯并呋喃在水和反应溶剂中反应进行的，可选地具有以下一种或多种特征：反应温度为20-80°C ;叠氮化物选自叠氮化钠或叠氮化钾；7-溴-4-溴甲基-5-氟苯并呋喃与叠氮化物的摩尔比为1: (1-2) ;反应溶剂为氯代烷、醚、C1-C2醇、乙腈、DMF、乙酸乙酯、DMSO、酮类溶剂中的至少一种；和/或反应时间为1-20h。 7.根据权利要求1-2任一项所述的制备方法，其中步骤5.1)中氢化反应是在催化剂存在下，将7-溴-5-氟-4-叠氮甲基-苯并呋喃在反应溶剂中加压进行，可选地具有以下一种或多种特征：氢气加压压力为0.2-3Mpa；反应温度为40-100℃；反应溶剂选自C2-C2醇类、THF、氯代烷类；1:4催化剂选自钯催化剂或雷尼镍中的至少一种；7-溴-5-氟-4-叠氮甲基-苯并呋喃与催化剂的质量比为(10-50)：1；和/或反应时间为24-48h。 8.根据权利要求1-2任一项所述的制备方法，其中步骤5.2)中氨解在氨水-醇溶液中进行，可选地具有以下一种或多种特征：反应温度为-30-25℃；醇选自CC醇；1-4氨水-醇溶液中氨的浓度为5N-10N；和/或反应时间为1-48h。

33 CN B权利要求书3/3页9.根据权利要求1-2任一项所述的制备方法，其中步骤5.2)中氢化是在催化剂存在下将7-溴-4-(氨甲基)-5-氟苯并呋喃在反应溶剂中加压进行的，可选地具有以下一种或多种特征：氢气压力为0.2-3Mpa；反应温度为40-100℃；反应溶剂选自C 2 -C 2 醇；催化剂选自钯催化剂或雷尼镍中的至少一种；7-溴-4-(氨甲基)-5-氟苯并呋喃与催化剂的质量比为(10-50)：1；和/或反应时间为24-48h。 10.根据权利要求1-2任一项所述的制备方法，其中(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺的盐为氢溴酸盐。 11. 4-氟-3-甲基苯酚、2-溴-4-氟-5-甲基苯酚、1-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5-氟-4-甲苯、7-溴-5-氟-4-甲基苯并呋喃、7-溴-4-(溴甲基)-5-氟苯并呋喃、7-溴-5-氟-4-叠氮甲基苯并呋喃和/或7-溴-4-(氨基甲基)-5-氟苯并呋喃作为中间体用于制备(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺或其盐的用途，所述中间体化合物选自： 1-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5-氟-4-甲苯、7-溴-4-(溴甲基)-5-氟苯并呋喃、7-溴-5-氟-4-叠氮甲基苯并呋喃和7-溴-4-(氨基甲基)-5-氟苯并呋喃。

44 CN B 说明书 第1/9页 (5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺或其盐及其中间体的制备方法 技术领域 [0001]本发明属于医药化工领域，具体涉及一种(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺或其盐的制备方法及其制备中间体。 背景技术 [0002] (5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺是一种重要的中间体化合物，可用于合成重要的药物和农药。目前主要文献报道采用如下路线合成(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺： [0003] [0004] 上述合成路线以3-溴-4-氟苯酚为起始原料，与2-溴-1,1-二乙氧基乙烷反应得到2-溴-4-(2,2-二乙氧基乙氧基)-1-氟苯(A5.1)，再经PPA环化反应得到4-溴-5-氟苯并呋喃(A5.2a及区域异构体A5.2b)，再与Zn(CN)和Pd(PPh)反应得到5-氟苯并-2,3-二氢苯并呋喃-4-腈(A5.3)，随后同时进行加氢还原和氨基保护得到叔丁基((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基甲酸酯(A5.4)，最后除去氨基保护基，得到(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺(A5)。

发明人复现此路线时发现该路线存在很多缺陷，例如：环化反应会产生位置异构体（A5.2a和A5.2b），由于位置异构体的分子量相同，物质极性相差很大，位置异构体杂质很难纯化去除，需要多次柱层析分离。另外，氰化过程中需要加入氰化锌和催化剂Pd(PPh)。氰化锌在潮湿空气中能吸收二氧化碳，生成碳酸锌并释放出氢氰酸，氢氰酸有剧毒，分解时会释放出有毒气体和蒸气，催化剂Pd(PPh)也容易残留。另外，上述路线中四步反应的后处理需要柱层析分离纯化。因此该反应路线比较冗长，原料和试剂毒性大且价格昂贵，后处理需要多次柱层析纯化，不适合工业化生产。[0005]因此，现有技术中急需一种操作简单、原料廉价易得、环境友好、后处理简单的(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺的制备方法。55 CN B 说明书 2/9 页 发明内容[0006]针对现有技术中存在的上述问题，本发明提供了一种反应步骤适宜、操作简便易行、反应原料廉价易得、环境友好、后处理简单、收率较高的(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺的制备方法。

该制备方法的总体路线见下面的方案1(以下化合物编号均指方案1中所列的化合物编号)： [0007] [0008] 方案1 [0009] 一方面，本发明提供了一种(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺(8)或其盐的制备方法，包括如下反应步骤： [0010] 1)以4-氟-3-甲基苯酚(1)为起始原料，经溴化得到2-溴-4-氟-5-甲基苯酚(2)； [0011] 2)2-溴-4-氟-5-甲基苯酚(2)与2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(3)发生O-烷基化反应得到1-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5-氟-4-甲苯(4)； 3)将 1-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5-氟-4-甲苯（4）环化，得到 7-溴-5-氟-4-甲基苯并呋喃（5）；[0013] 4)将 7-溴-5-氟-4-甲基苯并呋喃（5）溴化，得到 7-溴-4-(溴甲基)-5-氟苯并呋喃（6）； [0014] 5)采用以下5.1或5.2中任一项的两步反应制备(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺(8)或其盐: [0015] 5.1)将7-溴-4-溴甲基-5-氟苯并呋喃(6)在叠氮化物存在下叠氮化得到7-溴-5-氟-4-叠氮甲基-苯并呋喃(7)，再氢化得到(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺(8)或其盐；或者 [0016] 5.2)7-溴-4-(溴甲基)-5-氟苯并呋喃(6)经氨解得到7-溴-4-(氨甲基)-5-氟苯并呋喃(9)，再经氢化得到(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺(8)或其盐。

[0017] 在一个实施例中， 上述步骤 1 ) 是将溴化剂缓慢滴加到 4-氟-3-甲基苯酚 (1) 和反应溶剂的混合液中， 可选地具有以下一种或多种特征： [0018] 反应温度为 -78°C 至 -10°C ; [0019] 所述溴化剂选自溴、 磷酰溴、 五溴化磷、 三溴化磷、 二溴三烷基膦、 二溴二苯基膦、 NBS、 二溴海因中的至少一种； [0020] 4-氟-3-甲基苯酚 (1) 与溴化剂的摩尔比为 1 : (1-2) ; [0021] 所述反应溶剂选自氯代烷、 醚、 C2-C2 醇、 乙腈、 DMF 中的至少一种； [0022] 反应时间为1-5h。 [0023] 在一个实施例中，上述步骤2)是由2-溴-4-氟-5-甲基苯酚（2)与2-溴-1，1-二乙氧基乙烷（3)在碱和反应溶剂的存在下进行O-烷基化反应而进行的，可选地具有以下一种或多种特征： [0024] 反应温度为70-150°C ； [0025] 2-溴-4-氟-3-甲基苯酚（2)与2-溴-1，1-二乙氧基乙烷（3)的摩尔比为1: (1-2) ； [0026] 2-溴-4-氟-3-甲基苯酚（2)与碱的摩尔比为1: (1-3) ； [0027] 所述碱选自无机碱或有机碱，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾， [0028] 所述反应溶剂选自DMF、乙腈、DMSO、甲苯或二甲苯中的至少一种；和/或 [0029] 所述反应时间为1-20h。

[0030] 在一个实施例中，上述步骤 3 ) 是将 1-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5-氟-4-甲苯 (4 ) 滴加到多聚磷酸和反应溶剂的混合液中， 可选地具有以下一种或多种特征： [0031] 反应温度为 50-120°C ; [0032] 1-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5-氟-4-甲苯 (4 )与多聚磷酸的摩尔比为 1: (1-5 ) ; [0033] 反应溶剂为甲苯和二甲苯中的至少一种； 和 / 或 [0034] 反应时间为 1-20h。 [0035] 在一个实施例中， 上述步骤 4) 由 7-溴-5-氟-4-甲基苯并呋喃 (5) 在反应溶剂、 过氧化物引发剂和溴化剂的存在下进行溴化， 可选地具有以下一种或多种特点： [0036] 反应温度为 50-120°C ; [0037] 反应在惰性环境下进行， 可选地， 惰性环境选自氮气或氩气； [0038] 反应溶剂选自氯代烷、 醚、 C2C 醇、 乙腈、 乙酸乙酯、 DMF 中的至少一种； [0039] 所述过氧化物引发剂选自酰基过氧化物、氢过氧化物、二烷基过氧化物、酯类过氧化物中的至少一种，进一步优选为过氧化苯甲酰、过氧化月桂酰、氢过氧化异丙苯、叔丁基氢过氧化物、二叔丁基过氧化物、过氧化二异丙基苯、过苯甲酸叔丁酯、过戊酸叔丁酯；[0040] 所述溴化剂选自溴、三溴氧化磷、五溴化磷、三溴化磷、二溴三烷基膦、二溴二苯基膦、NBS、二溴海因中的至少一种；[0041] 7-溴-5-氟-4-甲基苯并呋喃（5)与过氧化物引发剂的摩尔比为 1: (0.1-0.5)； [0042] 7-溴-5-氟-4-甲基苯并呋喃（5)与溴化剂的摩尔比为1: (1-2) ；和/或[0043] 反应时间为1-20h。

[0044] 在一个实施例中，上述步骤5.1)中的叠氮化是由叠氮化物与7-溴-5-氟-4-甲基苯并呋喃（5)在水和反应溶剂中反应进行的，可选地具有以下一种或多种特征： [0045] 反应温度为20-80°C ; [0046] 所述叠氮化物选自叠氮化钠或叠氮化钾； [0047] 7-溴-5-氟-4-甲基苯并呋喃（5)与叠氮化物的摩尔比为1: (1-2) ; [0048] 反应溶剂为氯代烷、醚、C2-C4醇、乙腈、DMF、乙酸乙酯、DMSO、酮类溶剂中的至少一种；和/或 [0049] 反应时间为1-20h。 [0050] 在一个实施例中，上述步骤 5.1 ) 中的氢化是在催化剂存在下， 将 7-溴-5-氟-4-叠氮甲基-苯并呋喃 (7 ) 加压进行的， 可选地具有以下一种或多种特点： [0051] 氢气加压压力为 0.2-3Mpa ； [0052] 反应温度为 40-100°C ； [0053] 反应溶剂选自 C2-C2 醇、 醚、 氯代烷， 更优选甲醇或乙醇； 1 4 [0054] 催化剂选自钯催化剂或雷尼镍中的至少一种； [0055] 7-溴-5-氟-4-叠氮甲基-苯并呋喃 (7 )与催化剂的质量比为 (10-50) ： 1 ；和/或[0056] 反应时间为24-48h。

[0057] 在一个实施例中，步骤5.2)中的氨解在氨水-醇溶液中进行，可选地具有以下一种或多种特征： [0058] 反应温度为-30°C-25°C ； [0059] 反应溶剂选自C1-C1醇，更优选甲醇或乙醇； [0060] 氨水-醇溶液中氨的浓度为5N-10N，或在加压条件下为更高的浓度；和/或 [0061] 反应时间为1-48h。 [0062] 反应温度为室温或常温；和/或 [0063] 反应时间为1-24h。 [0064] 在一个实施例中，上述步骤5.2)中的氢化是在催化剂存在下，将7-溴-4-氨甲基-5-氟苯并呋喃（9）加压进行的，可选地具有以下一种或多种特点： [0065] 氢气加压压力为0.2-3Mpa； [0066] 反应温度为40-100°C ； [0067] 反应溶剂选自C4醇、醚、氯代烷，更优选甲醇或乙醇； 1 4 [0068] 催化剂选自钯催化剂或雷尼镍中的至少一种； [0069] 7-溴-4-氨甲基-5-氟苯并呋喃（9）与催化剂的质量比为（10-20）：1；和/或 [0070] 反应时间为24-48h。

在一个实施例中，所述(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺的盐选自无机酸盐和有机酸盐。在一个实施例中，所述无机酸盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐和磷酸盐等；所述有机酸盐选自醋酸盐、丙酸盐、乙醇酸盐、2-羟基丙酸盐、双羟萘酸盐、2-氧代丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、2-丁烯二酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐和甲苯磺酸。在一个优选的实施例中，所述(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺的盐选自氢溴酸盐。另一方面，本发明提供了如下化合物：4-氟-3-甲基苯酚(1)、2-溴-4-氟-5-甲基苯酚(2)、1-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5-氟-4-甲苯(4)、7-溴-5-氟-4-甲基苯并呋喃88 CN B说明书5/9页(5)、7-溴-4-(溴甲基)-5-氟苯并呋喃(6)、7-溴-5-氟-4-叠氮甲基苯并呋喃(7)和/或7-溴-4-(氨基甲基)-5-氟苯并呋喃(9)，以及它们作为制备(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺或其盐的中间体的用途。 [0073] 本发明的制备方法具有但不限于以下优点： [0074] 1. 通过在苯酚原料的邻位进行溴化，避免了后续环化反应中不同区域异构体杂质的生成，简化了后处理，同时提高了工艺的可扩展性。 [0075] 2. 避免了现有技术中采用的氰化步骤以及相应的昂贵、剧毒和/或难以除去的锌氰化物试剂和Pd(PPh)催化剂，所采用的试剂和反应条件环境友好且廉价易得。

3 4 [0076] 3.该反应各步后处理相对简单，避免了柱层析分离等繁琐程序，适合工业化生产。 附图说明 [0077] 图1为2-溴-4-氟-5-甲基苯酚(2)的H-NMR谱和氟谱。 [0078] 图2为1-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5-氟-4-甲苯(4)的H-NMR谱。 [0079] 图3为7-溴-5-氟-4-甲基苯并呋喃(5)的H-NMR谱。 [0080] 图4为7-溴-4-(溴甲基)-5-氟苯并呋喃(6)的H-NMR谱。 [0081] 图5为7-溴-5-氟-4-叠氮甲基-苯并呋喃(7)的H-NMR谱图。 [0082] 图6为7-溴-4-(氨基甲基)-5-氟苯并呋喃(9)的H-NMR谱图。 [0083] 图7为(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺(8)氢溴酸盐的H-NMR谱图。 具体实施方式 [0084] 本发明的制备方法的具体细节将在下文中进行说明。应当理解，示例性的描述只是为了方便本领域技术人员更好地理解和实践本发明，并不构成对本发明保护范围的限制。本领域技术人员可以结合化学领域的常规做法对其中一个或多个细节进行调整和/或修改，调整和/或修改后的技术方案也属于本发明的保护范围。

[0085] 一方面，本发明提供了一种(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺(8)或其盐的制备方法，包括如下反应步骤: [0086] 1)以4-氟-3-甲基苯酚(1)为起始原料，经溴化得到2-溴-4-氟-5-甲基苯酚(2)； [0087] 2)2-溴-4-氟-5-甲基苯酚(2)与2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(3)发生O-烷基化反应得到1-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5-氟-4-甲苯(4)； [0088] 3)将 1-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5-氟-4-甲苯（4)环化，得到 7-溴-5-氟-4-甲基苯并呋喃（5)；4)将 7-溴-5-氟-4-甲基苯并呋喃（5)溴化，得到 7-溴-4-(溴甲基)-5-氟苯并呋喃（6)； [0090] 5) 通过以下 5.1 或 5.2 中任一项的两步反应制备(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺(8)或其盐: [0091] 5.1) 将 7-溴-4-溴甲基-5-氟苯并呋喃(6)在叠氮化物存在下进行叠氮化得到 7-溴-5-氟-4-叠氮甲基-苯并呋喃(7)， 再氢化得到(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺(8)或其盐；或 [0092] 5.2)7-溴-4-(溴甲基)-5-氟苯并呋喃(6)经氨解得到7-溴-4-(氨甲基)-5-氟苯并呋喃(9)，再经氢化得到(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺(8)或其盐。

[0093] 下面结合方案1的示意图和制备方法对各步骤进行描述。 [0094] 步骤1) [0095] 将4-氟-3-甲基苯酚与反应溶剂混合，冷却至-70°C至-40°C，缓慢滴加溴化剂，滴加时间控制在1-2h内，防止滴加过快产生多取代溴化物，滴加完毕后监测反应体系。反应完毕后，可加入饱和硫代硫酸钠和水、饱和硫代硫酸钠和饱和碳酸氢钠、饱和亚硫酸氢钠和水中的至少一种或几种的混合物，再加入二氯甲烷，处理未反应的溴化剂，后处理方法为本领域常规方法。 [0096] 优选地，所述溴化剂选自溴、三溴氧化磷、五溴化磷、三溴化磷、二溴三烷基膦、二溴二苯基膦、NBS、二溴乙内酰脲中的至少一种，优选为溴、三溴氧化磷、NBS。[0097] 优选地，所述4-氟-3-甲基苯酚与所述溴化剂的摩尔比为1:(1-2)，更优选为1:(1-1.5)。[0098] 优选地，所述反应溶剂选自氯化烷、醚、CC醇、乙腈、DMF中的至少一种，优选为氯化烷，更优选为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷。 [0099] 在一个实施例中，反应时间优选为1-5h，更优选为1-2h。

[0100] 步骤2) [0101] 将反应溶剂、2-溴-4-氟-3-甲基苯酚、2-溴-1,1-二乙氧基乙烷和碱混合进行O-烷基化反应，反应体系加热至70-150°C，反应时间为1-20小时。反应结束后，监测反应体系，依次加入水和甲基叔丁基醚，采用本领域常规后处理方法进行反应。 [0102] 在一个实施例中，2-溴-4-氟-3-甲基苯酚与2-溴-1,1-二乙氧基乙烷的摩尔比为1:(1-2)，更优选为1:(1-1.5)。 [0103] 在一种实施方式中，所述2-溴-4-氟-3-甲基苯酚与碱的摩尔比为1:(1-3)，更优选为1:(1-2)。[104] 在一种实施方式中，所述碱选自无机碱或有机碱。所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的至少一种。所述有机碱选自吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、DBU中的至少一种或它们的混合物。[0105] 在一种实施方式中，所述反应溶剂选自DMF、乙腈、DMSO、甲苯、二甲苯中的至少一种或它们的混合物。 [0106] 在一个实施例中，反应温度优选为80-120°C，反应时间优选为10-20h。

[0107] 步骤3) [0108] 将多聚磷酸（PPA）和反应溶剂加热至50-120°C，缓慢滴加1-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5-氟-4-甲苯与反应溶剂的混合体系，加热反应体系至50-120°C，反应1-20小时。反应完成后，监测反应体系，依次加入水和己烷，采用本领域常规的后处理方法处理。 [0109] 在一个实施例中，1-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5-氟-4-甲苯与PPA的摩尔比为1:(1-5)，优选1:(1-2)。 [0110] 在一个实施例中，反应溶剂为甲苯、二甲苯中的至少一种或它们的混合物。 [0111] 在一个实施例中， 反应温度优选为 50-100°C， 反应时间优选为 10-20小时。 1010 CN B 说明书 7/9 页 [0112] 步骤 4) [0113] 依次加入 7-溴-5-氟-4-甲基苯并呋喃、 反应溶剂、 过氧化物引发剂和溴化剂， 加热反应体系至 50-120°C， 在惰性环境下反应 1-20小时。 反应完成后， 监测反应体系， 加入水和乙酸乙酯， 采用本领域常规的后处理方法进行反应。在一个实施例中， 反应溶剂选自氯化烷、 醚、 C4-C醇、 乙腈、 乙酸乙酯和DMF中的至少一种， 更优选二氯甲烷、 氯仿、 二氯乙烷、 四氯化碳和乙酸乙酯。

[0115]在一个实施方案中，过氧化物的起始剂是从过氧化物，氢过氧化物，二烷基过氧化物，过氧化物和更优选的过氧化物苯甲酰，过氧化物，过氧化物，液体氢氧化物，TERT氢氧化物，TERT-BUTYL氢氧化在一个实施方案中[0116]从至少一种溴，磷溴磷，磷磷酸磷，磷酸磷酸磷，二伯罗乳磷磷酶，和 and [7]在一个实施方案中，从氮和氩气中选择惰性环境。 [0118]在一个实施方案中，7-bromo-5--4-甲基苯甲福素与过氧化物引发剂的摩尔比为1：（0.1-0.5），更优选地是1：（0.1-0.3）。 ：（1-2），最好是1：（1-1.5）。 [0121]步骤5.1）叠氮化物[0122]序列加水，叠氮化物和反应溶剂，在20-50°C下均匀搅拌，逐渐加入7-溴-4--（溴甲基）-5-氟贝苯甲福兰，并在20-25°C搅拌1-20H。

反应完成后，对反应系统进行监测，添加水和甲基二丁基醚，并在一个实施方案中通过a Zide中的中的矿体和氨基酸酯中的一个体现，在一个体现中选择了反应[0123]。 到叠氮化物为1：（1-2），更优选的是1：（1-1.5）。 [0126]在一个实施方案中，反应溶剂至少是氯烷烃，，C 4 -C 4醇，乙腈，DMF，乙酸乙酸乙酯，DMSO和酮酮溶剂，以及更优选的DMF，乙腈，乙酰丙酮，乙酰酮和2-二甲酮[012] [012]反应溶剂，催化剂和7-溴-5-氟-4-偶氮甲基 - 苯并呋喃会在氮替换后添加。艺术中的饮食方法。 [0129]在一个实施方案中，反应溶剂是从CC醇，醚，氯烷烃等常见溶剂中选择的，最好是甲醇和乙醇。

[0130]在一个实施方案中，催化剂是从钯催化剂或raney镍中选择的，最好是钯催化剂，以及7-bromo-5--4-氟-4-氮杂甲基 - 甲基 - 甲基苯基苯基苯基苯基苯基苯基苯二酚与催化剂与催化剂的质量比（10-20）：1，更优先10： -4-溴甲基-5-氟苯呋喃溶解在四氢呋喃中，并在-20°C下滴入自制或商业上可用的高浓度氨甲醇溶液。 [0134]步骤5.2）氢化[0135]在高压釜中，反应溶剂，催化剂和7-溴-4-（氨基甲基）-5-氟苯呋喃序列序列序列，在氮替代后添加了氢气。对系统进行监测，过滤催化剂，并在一个实施方案中通过一种常规的后处理方法[0136]进行处理，从CC醇，醚和氯烷烃和甲醇和乙醇中选择了反应溶剂。甲状腺催化剂是进一步的首选。 7-溴-4-（氨基甲基）-5-氟苯并芬物与催化剂的质量比为（10-50）：1，而10：1则是进一步的首选。

[0138]示例[0139]在以下示例中，使用的化合物是通过市售或自制方法获得的。 ，收入的82％。在DMF中，将碳酸钾（713G，5.17 mol）和2-（662g，3.36mol）添加到2-溴4-4-4-4-4-4- 4- l氟苯酚（530 g，2.59 mol）溶液（530 g，2.59 mol）溶液（2.59 mol）溶液（5.17 mol）。

将混合物加热到120°C，并反应16h，无反应的原材料，冷却室温，然后将混合物倒入5升的水中，然后用甲基叔叔丁基（4L*3）提取m，2h），2.18（s，3h），1.21（t，6h）。 [0146]示例3-7-溴-5- 4-甲基苯乙烯（5）合成[0147]多磷酸（1893G，5.60 mol）在3L甲苯中加热至90°C，并加热到90°C ）添加600ml甲苯的溶液，然后将其与800克硅胶混合，并用油醚洗涤以获得320克的产物，而实施方案2-3的两个步骤为54％。

[0148] 1 MRI HNMR (, CDCL, PPM), Δ7.67 (S, 1H), 7.16 (D, 1H), 6.81 (S, 1H), 3 2.35 (S, 3H). Add 7‑ ‑ 加 ‑ ‑ ‑ 4‑ (320g, 1.40 mol), 6.5L , and then add (33.9g, 0.14mol) and NBS (324g, 1.82mol). The is left raw , to room , and into 3L water. The phase was with 3L water and 3L . The dry 580g of , and the was with a . The yield was 74 %. 1212 CN B手册9/9页9/9 4.68（S，2H）。

在室温下搅拌混合物，并逐渐加入7-溴−4-（Bromo）−5-荧光苯（320g，1.04mol），收入的94％，干燥和浓缩产物。苯二氮替代3次。

添加后，将反应溶液在室温下搅拌，浓缩，粗糙的项目为100ml乙酸乙酯，过滤，干燥和10.2g的白色固体产物，收入为75％），4.403（s，s，2h）。本申请中引用的所有专利，专利申请和出版物都通过参考整体纳入本文，就像在本发明的范围内合并。