一种替格瑞洛三元环中间体的制备方法.pdf

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(19) 中华人民共和国国家知识产权局 (12) 发明专利申请 (10) 申请公开号 CN A (43) 申请公开日 2021.02.19 (21) 申请号 2.4C07C 211/40 (2006.01) (22) 申请日 2020.09.24 (71) 申请人 安徽省泰铸科技发展有限公司 地址 安徽省合肥市高新区科学大道118号创业园5楼A栋411室 (72) 发明人 欧阳希梅 (74) 专利代理机构 安徽权晓琪知识产权代理机构（特殊普通合伙） 34172 代理人 徐希福 (51) Int.Cl.C07C 201/12 (2006.01)C07C 205/53 (2006.01)C07C 205/55 (2006.01)C07C 205/10 (2006.01)C07C 209/34 (2006.01) 权利要求书 2页 说明书 5页 (54) 发明名称 一种替格瑞洛三元环中间体的制备方法 (57) 摘要 本发明涉及医药中间体制备技术领域，具体公开了一种替格瑞洛三元环中间体的制备方法，包括以下步骤： 步骤(1)：手性环氧化合物与硝基乙酸酯在强碱作用下发生反应，硝基乙酸酯进攻环氧化合物，得到中间体化合物三； 步骤(2)：中间体三经羟基与磺酰氯反应、分子内亲核取代反应，转化为三元环中间体四；步骤（3）：三元环中间体四在强酸性条件下水解、脱羧，得到硝基化合物五；步骤（4）：硝基化合物五经还原得到（1R,2S）-2-(2,3-二氟苯基)环丙胺六。

本发明克服了现有技术的不足，制备方法操作简单、产率高、成本低、环境友好。A2 9 9 4 7 3 2 1 1N C CN A 1/2 Page 1.一种替格瑞洛三元环中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：步骤(1)：手性环氧化合物与硝基乙酸酯在强碱作用下反应，硝基乙酸酯进攻环氧化合物，得到中间体化合物三；步骤(2)：中间体三经羟基与磺酰氯反应、分子内亲核取代反应转化为三元环中间体四；步骤(3)：三元环中间体四在强酸性条件下水解脱羧，得到硝基化合物五；步骤(4):将硝基化合物五还原得到(1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)环丙胺六。2.根据权利要求1所述的替格瑞洛三元环中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤:步骤一、将强碱缓慢加入有机溶剂中，再加入手性环氧化合物，控制反应温度为0~40°C，缓慢滴加硝基乙酸酯，滴加完毕后室温搅拌至反应完全，减压浓缩有机溶剂至干，加入水溶清，用浓盐酸调节pH值至1~2，再向体系中加入后处理萃取溶剂，静置分离，取有机相，浓缩有机相得中间体化合物三，其中，手性环氧化合物、硝基乙酸酯和强碱的摩尔比为1:1~1.5:1~1.5；步骤2、将中间化合物三加入二氯甲烷中，开动搅拌，加入三乙胺，控制反应温度为0～30℃，滴加磺酰氯，滴加完毕后搅拌至反应完全，再加入水，搅拌30分钟，分出水相，有机相浓缩至干，向浓缩液中加入有机溶剂。控制反应温度为0～5℃，分批加入强碱固体，加完后室温搅拌反应过夜。反应完成后，减压回收有机溶剂，再加入水溶液。用浓盐酸调节pH值为1～2。然后向体系中加入二氯甲烷，静置分层。取有机相。浓缩有机相后即得中间化合物四。中间体化合物三：有机溶剂：磺酰氯：强碱的摩尔比为1：1～1.5：1～1.5：1～1.5；步骤三，将中间体化合物四加入到强酸中，开启搅拌，加热回流反应20小时，反应完毕后减压浓缩溶液至干，然后加入水，搅拌20分钟，静置分层，取有机相得粗品，用真空油泵减压蒸馏得中间体化合物五，中间体化合物五、强酸、水的重量比为325：1200：400；步骤4、将中间化合物五加入到溶剂中，开动搅拌，缓慢加入催化剂，控制温度在30-40℃，置换氢气3-4次，再同温加氢15小时，TLC监测，反应完全后，过滤除去催化剂，将滤液浓缩，得到（1R，2S）-2-（2，3-二氟苯基）环丙胺六，其中，中间化合物五、溶剂、催化剂的重量比为159:1200:2-50。

3.根据权利要求2所述的替格瑞洛三元环中间体的制备方法，其特征在于：步骤1中，所述有机溶剂为醇类溶剂或酰胺类溶剂，包括甲醇、乙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)中的至少一种；所述强碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠中的至少一种；所述硝基乙酸酯为硝基乙酸甲酯、硝基乙酸乙酯、硝基乙酸异丙酯中的至少一种；所述后处理萃取溶剂为二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、甲苯中的至少一种。4.根据权利要求2所述的替格瑞洛三元环中间体的制备方法，其特征在于：步骤1中，所述有机溶剂为甲醇和DMF； 5.根据权利要求2所述的替格瑞洛三元环中间体的制备方法，其特征在于：步骤22中磺酰氯为甲烷磺酰氯、三氟甲烷磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯中的至少一种；强碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠中的至少一种；有机溶剂为醇类溶剂或酰胺类溶剂，包括甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)中的至少一种。

6.根据权利要求2所述的制备替格瑞洛三元环中间体的方法，其特征在于：步骤2中磺酰氯为甲烷磺酰氯；强碱为甲醇钠和叔丁醇钠；有机溶剂为溶剂DMF。7.根据权利要求2所述的制备替格瑞洛三元环中间体的方法，其特征在于：步骤3中强酸为浓盐酸、硫酸、高氯酸中的至少一种，硫酸的浓度为60-90%。8.根据权利要求2所述的制备替格瑞洛三元环中间体的方法，其特征在于：步骤3中强酸为浓盐酸。 9.根据权利要求2所述的一种替格瑞洛三元环中间体的制备方法，其特征在于：步骤4中，催化剂为钯碳、铂碳、雷尼镍、锌粉、铁粉、Pt/C中的至少一种；催化剂的用量为2-10％；溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水中至少一种。 10.根据权利要求2所述的一种替格瑞洛三元环中间体的制备方法，其特征在于：步骤4中，催化剂为钯碳和雷尼镍；溶剂为甲醇和水。 33 CN A 使用说明书 1/5页 一种替格瑞洛三元环中间体的制备方法 技术领域 [0001] 本发明涉及医药中间体的制备技术领域，具体涉及一种替格瑞洛三元环中间体的制备方法。背景技术 [0002]替格瑞洛是由英国阿斯利康公司（）开发的一种新型选择性小分子抗凝药。

该药物能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体(,P2)亚型P2Y12，不需要代谢活化，对二磷酸腺苷(ADP)引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的症状。替格瑞洛被国内外多个指南列为一线推荐用药。[0003] (1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)环丙胺是合成替格瑞洛的重要中间体。目前公开的(1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)环丙胺的合成方法主要有以下几种：[0004] 据报道，以邻二氟苯和氯乙酰氯为原料，经过 - 反应、不对称还原反应、环化反应、氨解、降解反应得到(1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)环丙胺。[0005] 据报道，以 3,4-二氟苯甲醛为原料，经过反应、重氮环闭合、氨解、降解反应得到(1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)环丙胺。[0006] 且均以 L-薄荷醇为手性辅助基团，采用不对称催化-Smith 反应，构建手性三元环。

[0007] 报道以(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛为原料，通过L-酒石酸缩醛形式引发不对称-Smith环丙烷化反应，最终得到(1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)环丙胺。[0008] 以邻二氟苯和氯丙酰氯为原料，经过-反应、取代反应、不对称还原反应、环化反应等一系列转化过程得到(1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)环丙胺。报道了基于硝基的底物路线，报道了基于氰基的底物路线。 [0009] 有报道以邻二氟苯和丁二酸酐为原料，经过 - 反应、不对称还原反应、环化反应等一系列转化过程得到 (1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)环丙胺。 [0010] 上述文献报道，归纳起来为：该工艺路线长，收率低，且使用三氯化铝、磷酸酯等原料污染大，废水难处理；采用重氮反应，难以工业化；采用 Smith 环丙烷化等，反应控制困难，难以工业化；使用剧毒氰化物，操作困难，难以工业化；大量三氯化铝的使用，环境污染大。

发明内容 [0011] 本发明的目的是提供一种替格瑞洛三元环中间体的制备方法，克服了现有技术的不足，该制备方法操作简单、收率高、成本低、环境友好。 [0012] 为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下： [0013] 一种替格瑞洛三元环中间体的制备方法，包括以下步骤： 44 CN A 说明书 第2/5页 [0014] 首先，按照文献制备手性环氧化合物。 [0015] 步骤(1) ：在强碱、手性环氧化合物和硝基乙酸酯的作用下，硝基乙酸酯进攻环氧化合物，得到中间体化合物三； [0016] 步骤（2）：中间体三通过羟基与磺酰氯的反应、分子内亲核取代反应，转化为三元环中间体四； [0017] 步骤（3）：三元环中间体四在强酸性条件下水解、脱羧得到硝基化合物五； [0018] 步骤（4）：硝基化合物五经还原得到（1R，2S）-2-（2，3-二氟苯基）环丙胺六。 [0019] 进一步地， 该方法包括如下步骤： [0020] 步骤1、 将强碱缓慢加入有机溶剂中， 再加入手性环氧化合物， 控制反应温度为0〜40°C， 缓慢滴加硝基乙酸酯， 滴加完毕后室温搅拌至反应完全， 减压浓缩有机溶剂至干， 加入水溶液， 用浓盐酸调节pH值至1〜2, 再向体系中加入后处理萃取溶剂， 静置分层， 取有机相， 浓缩有机相得得中间体化合物3 ， 其中， 手性环氧化合物、 硝基乙酸酯和强碱的摩尔比为1:1〜1.5:1〜1.5 ； [0021] 步骤2、将中间化合物三加入二氯甲烷中，开动搅拌，加入三乙胺，控制反应温度为0-30°C，滴加磺酰氯，加完后搅拌至反应完全，再加入水，搅拌30分钟，分出水相，将有机相浓缩至干，向浓缩液中加入有机溶剂，控制反应温度为0-5°C，分批加入强碱固体，加完后，室温搅拌过夜，反应完成后，加压回收有机溶剂，再加入水溶液，用浓盐酸调节pH值至1-2，再向体系中加入二氯甲烷，静置分离，取有机相，将有机相浓缩，得中间化合物四，中间化合物三：有机溶剂：磺酰氯：强碱的摩尔比为1：1-1.5：1-1.5：1-1.5；步骤3、将中间体化合物四加入到强酸中，开动搅拌，加热回流20小时，反应完毕后，减压浓缩溶液至干，再加入水，搅拌20分钟，静置分层，取有机相，得粗品。采用真空油泵，减压蒸馏，得中间体化合物五，其中，中间体化合物五、强酸、水的重量比为325:1200:400；步骤四、将中间化合物五加入到溶剂中，开动搅拌，缓慢加入催化剂，控制温度在30-40℃，置换氢气3-4次，然后在此温度下加氢15小时，TLC监测，反应完全后，过滤除去催化剂，将滤液浓缩，得到（1R，2S）-2-（2，3-二氟苯基）环丙胺六，其中，中间化合物五、溶剂和催化剂的重量比为159：1200：2-50。

[0024] 进一步地，步骤1中，所述有机溶剂为醇类溶剂或酰胺类溶剂，包括甲醇、乙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)中的至少一种；所述强碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠中的至少一种；所述硝基乙酸酯为硝基乙酸甲酯、硝基乙酸乙酯、硝基乙酸异丙酯中的至少一种；所述后处理萃取溶剂为二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、甲苯中的至少一种。[0025] 进一步地，步骤1中，所述有机溶剂为甲醇和DMF；所述强碱为乙醇钠和氢化钠；所述硝基乙酸酯为硝基乙酸甲酯；所述后处理萃取溶剂为二氯甲烷和甲苯。[0026]进一步地，步骤2中，所述磺酰氯为甲烷磺酰氯、三氟甲烷磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯中的至少一种；所述强碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠中的至少一种；所述有机溶剂为醇类溶剂或酰胺类溶剂，包括甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)中的至少一种。55 CN A 3/5 Page[0027]进一步地，步骤2中，所述磺酰氯为甲烷磺酰氯；所述强碱为甲醇钠和叔丁醇钠；所述有机溶剂为溶剂DMF。

[0028] 进一步地，步骤三中，所述强酸为浓盐酸、硫酸、高氯酸中的至少一种，硫酸的浓度为60-90％。 [0029] 进一步地，步骤三中，所述强酸为浓盐酸。 [0030] 进一步地，步骤四中，所述催化剂为钯碳、铂碳、雷尼镍、锌粉、铁粉、Pt/C中的至少一种；催化剂的用量为2-10％；溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水中的至少一种。 [0031] 进一步地，步骤四中，所述催化剂为钯碳、雷尼镍；溶剂为甲醇、水。 [0032] 与现有技术相比，本发明的实施效果如下： [0033] 本发明的替格瑞洛三元环中间体的制备方法操作简单、收率高、成本低、环境友好。 具体实施例方式 [0034] 下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但本发明并不局限于这些实施例，在不脱离本发明目的的前提下，所做的任何改进均属于本发明的保护范围。 [0035] 实施例1 [0036] 本发明所述替格瑞洛三元环中间体的制备方法，包括以下步骤： [0037] 步骤（1）：手性环氧化合物与硝基乙酸酯在强碱作用下发生反应，硝基乙酸酯进攻环氧化合物，得到中间体化合物三； [0038] 步骤（2 ) ：中间体三经羟基与磺酰氯反应、分子内亲核取代反应，转化为三元环中间体四； [0039] 步骤（3 ) ：三元环中间体四在强酸性条件下水解、脱羧得到硝基化合物五； [0040] 步骤（4 ) ：硝基化合物五经还原得到（1R，2S)-2-(2，3-二氟苯基)环丙胺六。

[0041] 实施例 2 [0042] 本发明替格瑞洛三元环中间体的制备方法， 包括以下步骤： [0043] 步骤 1、 将强碱缓慢加入有机溶剂中， 再加入手性环氧化合物， 控制反应温度为 0-40°C， 缓慢滴加硝基乙酸酯， 滴加完毕后， 室温搅拌至反应完全， 减压浓缩有机溶剂至干， 加入水溶液， 用浓盐酸调节 pH 值至 1-2, 再向体系中加入后处理萃取溶剂， 静置分层， 取有机相， 浓缩有机相得得中间体化合物 3 ， 其中， 手性环氧化合物、 硝基乙酸酯和强碱的摩尔比为 1:1-1.5:1-1.5 ； [0044] 步骤2、将中间化合物3加入二氯甲烷中，开动搅拌，加入三乙胺，控制反应温度为0-30°C，滴加磺酰氯，加完后搅拌至反应完全，再加入水，搅拌30分钟，分出水相，将有机相浓缩至干，向浓缩液中加入有机溶剂，控制反应温度为0-5°C，分批加入强碱固体，加完后，室温搅拌过夜，反应完成后，加压回收有机溶剂，再加入水溶液，用浓盐酸调节pH值至1-2，再向体系中加入二氯甲烷，静置分离，取有机相，将有机相浓缩，得中间化合物4，中间化合物3:有机溶剂:磺酰氯:强碱的摩尔比为1:1-1.5:1-1.5:1-1.5；步骤3、将中间体化合物四加入到强酸中，开动搅拌，加热回流20小时，反应完成后，减压浓缩溶液至干，再加入水，搅拌20分钟，然后静置分层，取有机相，得粗品，用真空油泵，减压蒸馏得中间体化合物五，其中，中间体化合物五、强酸、水的重量比为325:1200:400；步骤4、将中间体化合物五加入到溶剂中，开动搅拌，缓慢加入催化剂，控制温度在30-40℃，置换氢气3-4次，再同温下加氢15小时，TLC监测，反应完全后，过滤除去催化剂，将滤液浓缩，得到（1R，2S）-2-（2，3-二氟苯基）环丙胺六，其中，中间体化合物五、溶剂和催化剂的重量比为159：1200：2-50。

[0047] 进一步地， 在步骤1中， 所述有机溶剂为醇类溶剂或酰胺类溶剂， 包括甲醇、 乙醇、 异丙醇、 N, N-二甲基甲酰胺 (DMF)、 N, N-二甲基乙酰胺 (DMA)中的至少一种； 所述强碱为甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾、 氢化钠中的至少一种； 所述硝基乙酸酯为硝基乙酸甲酯、 硝基乙酸乙酯、 硝基乙酸异丙酯中的至少一种； 所述后处理萃取溶剂为二氯甲烷、 氯仿、 1, 2-二氯乙烷、 乙醚、 乙酸乙酯、 甲苯中的至少一种。 [0048] 进一步地， 在步骤1中， 所述有机溶剂为甲醇和DMF; 所述强碱为乙醇钠和氢化钠； 所述硝基乙酸酯为硝基乙酸甲酯；所述后处理萃取溶剂为二氯甲烷和甲苯。[0049] 进一步地，步骤2中，所述磺酰氯为甲烷磺酰氯、三氟甲烷磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯中的至少一种；所述强碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠中的至少一种；所述有机溶剂为醇类溶剂或酰胺类溶剂，包括甲醇、乙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)中的至少一种。[0050] 进一步地，步骤2中，所述磺酰氯为甲烷磺酰氯；所述强碱为甲醇钠和叔丁醇钠；所述有机溶剂为DMF。

[0051] 进一步地，步骤3中，所述强酸为浓盐酸、硫酸、高氯酸中的至少一种，硫酸的浓度为60-90％。 [0052] 进一步地，步骤3中，所述强酸为浓盐酸。 [0053] 进一步地，步骤4中，所述催化剂为钯碳、铂碳、雷尼镍、锌粉、铁粉、Pt/C中的至少一种；催化剂的用量为2-10％；溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水中的至少一种。 [0054] 进一步地，步骤4中，所述催化剂为钯碳、雷尼镍；溶剂为甲醇、水。 [0055] 实施例 3 [0056] 本发明替格瑞洛三元环中间体的制备方法， [0057] 将手性环氧化合物(156g，1.0mol)加入乙醇(600mL)中，开启搅拌，然后缓慢加入乙醇钠(81.6g，1.2mol)，控制温度为0-10°C，缓慢滴加硝基乙酸乙酯2(140g，1.05mol)，滴加完毕后，室温搅拌至反应完全。将乙醇减压浓缩至干，加水(600mL)溶解，用浓盐酸调节pH值至1-2，然后向体系中加入二氯甲烷(600mL)，静置分层，取有机相。有机相浓缩后得到264g中间体3，产率为91.2％，该中间体无需纯化直接用于下一步反应。

[0058] 实施例 4 [0059] 本发明替格瑞洛三元环中间体的制备方法， [0060] 控制温度0-10°C，将氢化钠(42g，1.05mol)缓慢加入DMF(300mL)中，再加入手性环氧化合物(156g，1.0mol)，控制反应温度0-10°C，缓慢滴加硝基乙酸乙酯(140g，1.05mol)，滴加完毕后室温搅拌直至反应完全。 DMF减压浓缩至干，加水(600mL)溶解，用浓盐酸调节pH值为1-2，再向体系中加入二氯甲烷(600mL)，静置分层，取有机相，浓缩有机相后得中间体3 268g，收率为92.6％，中间体无需纯化直接用于下步反应。 77 CN A 说明书 5/5页 [0061] 实施例5 [0062] 本发明一种替格瑞洛三元环中间体的制备方法， [0063] 将中间体化合物三(231g，0.8mol)加入二氯甲烷(800mL)中，开动搅拌，加入三乙胺(83g，0.82mol)，控制温度为10-20℃，滴加甲烷磺酰氯(94g，0.82mol)，滴加完毕后搅拌至反应完全，加入水(500mL)，搅拌30分钟，分出水相，将有机相浓缩至干。

向浓缩液中加入溶剂DMF(400mL)，控制温度在0-5℃，分批加入固体叔丁醇钠(79g，0.82mol)，加完后室温搅拌反应过夜。反应完毕后加压回收DMF溶剂，再加水(400mL)溶解，用浓盐酸调节pH值至1-2，再向体系中加入二氯甲烷(500mL)，静置分离，取有机相。有机相浓缩后得中间体4188g，收率为86.5％，中间体无需纯化直接用于下步反应。 [0064] 实施例 6 [0065] 本发明替格瑞洛三元环中间体的制备方法， [0066] 将中间体化合物三 (231g，0.8mol)加入二氯甲烷 (800mL)中，开动搅拌，加入三乙胺 (83g，0.82mol)，控制温度为 10-20°C，滴加对甲苯磺酰氯 (94g，0.82mol)，滴加完毕后搅拌至反应完全。然后加入水 (500mL)，搅拌 30 分钟，分出水相，将有机相浓缩至干。向浓缩物中加入溶剂 DMF (400mL)，控制温度为 0-5°C，分批加入甲醇钠固体 (44g，0.82mol)，滴加完毕后室温搅拌反应过夜。反应结束后，压力回收DMF溶剂，加入水(400mL)溶解，用浓盐酸调节pH值为1-2，加入二氯甲烷(500mL)，静置分层，取有机相。

有机相浓缩后得中间体化合物4 181g，产率为83.4％，该中间体无需纯化直接用于下一步反应。[0067]实施例7[0068]本发明替格瑞洛三元环中间体的制备方法，[0069]将中间体化合物4(325g，1.2mol)加入浓盐酸()中，开启搅拌，加热回流反应20小时，反应结束后，减压浓缩溶液至干，加入400g水，搅拌20分钟，静置分层，取有机相得粗品250g。采用真空油泵对中间体化合物5进行减压蒸馏，得中间体化合物5 212g，产率为88.6％。 [0070]示例8 [0071]根据本发明制备三元环的方法[0072]中间化合物5（159 g，0.8 mol）添加到甲醇（）中，启动了搅拌，启动了搅拌，pt/c（8 g，5％）的温度缓慢。在完全温度的情况下，将PT/C的反应在15小时内过滤，并将滤液浓缩，以131 g（1R，2s）-2-（2,3-二氟苯基）环丙基胺，以上述内容为96.8％。在艺术中​​熟练的人可能会对所描述的特定实施例进行各种修改或补充，或以类似的方式替换它们，只要它们不偏离本发明的概念或超过索赔中定义的范围，它们就会属于本发明的保护范围。