大环内酯（Macrolides）类抗生素药物综述

大环内酯（Macrolides）类抗生素药物综述

抗生素或抗菌药物

抗菌药物（药物）来源于细菌、霉菌，或通过化学从头合成制备。从技术上讲，“抗生素”仅指那些源自细菌或霉菌的抗菌剂，但通常与“抗菌​​药物”同义使用。

抗生素有多种作用机制，包括：抑制细胞壁合成、增加细胞膜通透性、干扰蛋白质合成、核酸代谢和其他代谢过程（如叶酸合成）（图1）。

图 1. 抗生素的常见作用机制。

许多抗生素具有化学相关性，因此可以分为几类。尽管每一类药物在结构和功能上都有相似之处（例如，青霉素和头孢菌素都含有β-内酰胺四元环），但它们通常具有不同的药理学和活性特征。常见抗生素大致可分为以下几类（图2）：

图 2. 常见抗生素类型和代表性化学结构。

•青霉素类（）：包括苯氧基甲基青霉素、氟氯西林和阿莫西林。

• 头孢菌素类()：包括头孢克洛、头孢羟氨苄和头孢氨苄。

•四环素类()：包括四环素、多西环素和莱甲环素。

•氨基糖苷类()：包括庆大霉素和妥布霉素。

•大环内酯类()：包括红霉素、阿奇霉素和克拉霉素。

• 克林霉素 ()

• 磺胺类药物( ) 和甲氧苄啶( )：例如复方新诺明。

• 甲硝唑( ) 和替硝唑( )。

• 喹诺酮类()：包括环丙沙星、左氧氟沙星和诺氟沙星。

• 呋喃妥因 ()

•糖肽和脂糖肽（和）：例如万古霉素。

本文将重点介绍大环内酯类抗生素。

大环内酯类抗生素和红霉素的概念

大环内酯类药物是最广泛使用的抗菌药物之一，对多种细菌都有活性。大环内酯类抗菌药物自 20 世纪 50 年代以来就已出现，并已被证明在治疗轻微和严重细菌感染方面非常成功。

所谓大环内酯类抗生素包括几个关键词：一是“抗生素”，要有抗菌生物活性；二是“抗生素”。第二个是“内酯”，它应该具有酯结构，而且是内酯，也就是说它产生的酯键的羧基和羟基来自同一个分子，即环酯；最后是“大周期”。八元环以上的内酯分子通常称为大环内酯。大环可含有氨基氮、酰胺氮（但应与环肽区分开）、恶唑环或噻唑环。排除苯环以将其与单宁区分开。内酰胺也被排除在外（内酰胺抗生素，如安沙星）。

大环内酯类是一类由大环内酯环组成的天然产物。大多数大环内酯类药物含有通过糖基键与内酯环连接的氨基糖和/或中性糖部分。通常（红霉素）和（脱氧葡萄糖胺）可以连接到该环上（图 3）。最常见的内酯环通常为 12、14、15 或 16 元环。大环内酯类是聚酮化合物（天然产物）。一些大环内酯类药物具有抗生素或抗真菌活性，可用作药物。大环内酯类药物具有抑菌作用，因为它们抑制或抑制细菌生长，而不是完全杀死细菌。

图 3.（红霉素）和（脱氧葡萄糖胺）的化学结构。

第一个批准的大环内酯类药物是红霉素（一种 14 元大环内酯类药物，图 4），于 1952 年上市。红霉素广泛用于治疗多种感染，包括由革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌引起的感染。

它有多种给药形式，包括静脉注射、外用和滴眼剂。以红霉素为活性物质的抗生素药物包括（中度痤疮）、Apo--S（下呼吸道感染，如肺炎、百日咳、白喉；性传播感染，如梅毒和衣原体；皮肤感染，包括痤疮；上呼吸道感染，如痤疮）。呼吸道感染（鼻窦炎、咽炎等感染）、（寻常痤疮）、EES（多种细菌感染）、Ery（退伍军人病、非淋菌性尿道炎、性病淋巴肉芽肿、百日咳等）、Ery-tab、Eryc（ （多种细菌感染）、（痤疮）、（多种细菌感染）、（肺炎、皮肤病（痤疮和红斑痤疮）、牙脓肿和性传播感染）、（多种细菌感染）等（图5）。

图 4. 市场上第一种大环内酯类抗生素红霉素的化学结构以及大环内酯类的特征域。

图5.以红霉素为活性物质的药物。

大环内酯类抗生素的作用机制

为了复制，细菌需要特定的蛋白质合成过程，这是由核糖体蛋白质完成的。红霉素的作用机制从根本上来说是阻断细菌的蛋白质生物合成过程。这一机制是抗生素对抗细菌的三大武器之一（见图1）。具体来说，红霉素通过与 50S 核糖体亚基的 23S 核糖体 RNA 结合来抑制蛋白质合成。它通过抑制蛋白质合成过程中的转肽（）/易位（）步骤和抑制50S核糖体亚基的组装来阻断细菌蛋白质生物合成，从而中断细菌对宿主的感染。关键原因包括红霉素大环内酯类对细菌核糖体具有很强的亲和力，这赋予了它们广谱抗菌活性。

大环内酯类抗生素的发展历史

一般来说，大环内酯类抗生素主要对革兰氏阳性菌有活性，对革兰氏阴性菌活性有限。大环内酯类药物对葡萄球菌、链球菌和双球菌具有活性，对革兰氏阳性菌和某些革兰氏阴性球菌（如淋病奈瑟氏菌、流感嗜血杆菌、百日咳博德特氏菌和脑膜炎奈瑟氏菌）非常有效。此外，它们对各种支原体非常有效。由于它们与真核核糖体结合的亲和力较低，因此它们对真核生物的活性非常低。

图 6. 第一代大环内酯类抗生素的化学结构。

尽管第一代大环内酯类（图6）表现出优异的抗菌活性，但它们通常存在生物利用度差、药代动力学不可预测以及在酸性胃pH下稳定性低的问题。这促使人们早期寻找具有改进性能的新衍生物。这导致了第二代大环内酯的诞生，它是第一代天然产物的半合成衍生物。已批准上市的红霉素衍生物有五种：克拉霉素 ( )、地红霉素 ( )、罗红霉素 ( )、氟霉素 ( ) 和阿奇霉素 ( )（图 7）。其中克拉霉素和阿奇霉素在全球范围内销量较大，而地红霉素、氟霉素和罗红霉素的销量不如前两者突出。属于第二代大环内酯类抗生素的药物还包括，轮霉素（）和替米考星（，兽药）。

图7.第二代大环内酯类抗生素红霉素衍生物的化学结构。

大环内酯类抗生素的第二代衍生物均具有改善的口服生物利用度和延长的血浆半衰期，使口服剂量减少至每日一次或两次。由于它们相对于母体化合物红霉素具有更高的亲脂性，这些化合物还表现出增强的组织渗透性，因此对细胞内病原体（例如流感嗜血杆菌）更有效。

然而，与第一代大环内酯类抗生素相比，第二代化合物未能提高其对抗革兰氏阳性菌的活性。选择它们进行开发主要是因为它们具有增强的药代动力学特性，特别是它们在肺组织内积累到高水平的能力。克拉霉素还与其他抗生素联合用于治疗由幽门螺杆菌引起的胃溃疡和由鸟分枝杆菌复合体引起的与艾滋病毒相关的呼吸道感染。

尽管第二代大环内酯类药物在改善药代动力学和耐酸性方面取得了进展，但它们仍然面临着抗生素最大的挑战：耐药性。随着大环内酯类抗生素耐药问题变得越来越严重（耐药问题不仅仅针对大环内酯类抗生素，其他类型的抗生素也受到耐药性困扰），这促使研究人员开发下一代大环内酯类抗生素。针对大环内酯类耐药菌株的酯类。这项努力产生了第三代大环内酯类药物，称为酮内酯类（），其中内酯环中的3-酮基取代了红霉素中存在的红霉素。此外，几乎所有酮内酯都含有稠合的 11,12-环氨基甲酸酯，其中烷基芳基侧链连接到内酯环上的不同位置。第三代大环内酯类抗生素包括泰利霉素 ( )、奎红霉素 ( ) 和索利霉素 ( )（图 8）。

图 8. 第三代大环内酯类抗生素的化学结构。

目前市场上唯一的第三代大环内酯类药物是泰利霉素（图 8），其商品名为 Ketek®。它用于治疗轻度至中度严重的社区获得性肺炎（-）。在出现重大安全问题后，美国食品和药物管理局在 2007 年初大幅限制了该药物的批准用途（酮内酯泰利霉素表现出一种罕见但严重的不可逆肝毒性，称为“Ketek 效应”）。促使制药公司专注于提高大环内酯类药物的安全性）。奎红霉素（，图 8）是另一种与泰利霉素活性相似的酮内酯，2009 年被 FDA 拒绝批准。索利霉素（，图 8）目前正在进行 III 期临床试验，似乎是最有前途的酮内酯。

这些酮内酯对需氧革兰氏阳性菌（包括耐大环内酯类肺炎链球菌菌株）具有优异的活性。此外，它们对某些需氧革兰氏阴性菌如卡他莫拉菌和流感嗜血杆菌也表现出良好的活性。与被认为是时间依赖性杀菌剂的大环内酯类不同，酮内酯类表现出浓度依赖性杀灭作用。除了上述三种酮内酯外，还开发了其他酮内酯化合物，但迄今为止还没有引起太多关注。

大环内酯类抗生素耐药性

对大环内酯类抗生素的耐药性主要表现在抗生素药物的亲和力下降。这主要是由两大机制引起的：1）细菌核糖体或抗生素分子的修饰； 2) 由于膜通透性或外排泵表达的变化，大环内酯类药物从细菌细胞中外流。

外排蛋白主要属于Mef和Msr家族；核糖体修饰机制包括核糖体23S rRNA或核糖体大亚基蛋白；药物灭活机制包括磷酸转移酶和大环内酯酯酶水解（开环）对糖的 2'-羟基进行磷酸化。有关大环内酯类抗生素耐药性的深入阅读，请参阅这篇评论文章。

大环内酯类抗生素的临床药理学

在讨论大环内酯类药物的临床药理学时，必须考虑以下因素：

•大环内酯类与他汀类药物（胆固醇和低密度脂蛋白降低药物）相互作用，会增加肌病的风险。

• 服用其他药物可以延长QT间期（QT间期描述的是心电图波形中从Q波开始到T波结束的时间。这个电位变化时间近似于心室收缩开始的时间QT 间期太长或服用可能导致心律异常和心源性猝死风险较高的药物（例如氟喹诺酮类药物、抗精神病药、选择性血清素再摄取抑制剂、SSRIs、奎宁）的患者应谨慎。和胺碘酮）。

•大环内酯类药物会增加服用华法林（也称为®，有助于防止血栓形成）的人出血的风险。

•后来的大环内酯类药物（如克拉霉素）比早期的大环内酯类药物（如红霉素）的副作用更少。

•大环内酯类药物通常与青霉素一起使用来治疗肺炎。大环内酯类药物适用于青霉素无效的非典型生物，例如军团菌和支原体。

•大环内酯类药物通常与其他抗菌药物（如阿莫西林和奥美拉唑）一起使用来治疗幽门螺杆菌感染。

•对大环内酯类抗菌药物有过敏史的患者不应使用大环内酯类药物。大环内酯类抗菌药物通常被用作对青霉素过敏的患者的替代药物。

•红霉素具有胃动力作用，这也是其胃肠道副作用更明显的部分原因。

•大环内酯类主要通过肝脏途径清除。严重肝功能不全患者应慎用。肾功能不全的患者可能需要减少剂量，因为少量的大环内酯类药物需要肾脏清除。

• 红霉素和克拉霉素（但不是阿奇霉素）抑制细胞色素P450 3A4 酶( )，从而影响许多药物的代谢。它们的作用导致了上述对华法林和他汀类药物的作用。

•大环内酯类如红霉素会被胃酸灭活，这意味着它们的口服制剂可以肠溶溶剂或更稳定的酯形式提供。

参考：

[1]，S.等人。上的果汁。欧洲临床杂志。 2001, 56, 799-803。

[2] 美国国立卫生研究院：

[3]，WS 等人。 50S 和 . 。 1995, 39, 2141-2144。

[4]，WS 等人。细胞中 50S 的 和 。电流。 2002, 44, 418-424。

[5] DA 药物：Ery-Ped ( ) 口服。

[6] 迪诺斯，GP Br J. 2017, 174, 2967-2983。

[7] Böttger，EC 等人。和 的基础。 EMBO 报告 2001, 2, 318–323。

[8]，KA。临床。 1999, 37, 385–398。

[9]-，S.等人。在 。见：Omura S（编）。 、 、 和 ，第二版。出版社：，FL，2002 年，第 363–402 页。

[10] Hardy, DJ 等人，a.一个，，和。诊断诊断。 1992, 15, 39–53。

[11]，M.等人。 ，以及艾滋病中的。临床药物。 1999, 17, 171–178。

[12] 卡茨，L. 等人。和 ： 。化学评论 2005, 105, 499–528。

[13]，P.等人。 - 一切都在 .医学化学。 2016, 24, 6420–6428

[14]，DJ 等人。 - 2012 年来自美国。 2015, 59, 2432–2434。

[15]，LN 等人。 CEM-101 克-. 。 2010, 54, 2182–2187。

[16] Fyfe, C. 等人。到 .冷哈布医学。 2016年，6个PII：.

[17] (a) ńska-, M. of 到 之间。 2021, 10, 1406; (b) , R. of to 和 : of the 和 Their 。 , 2002, 34, 482–492; (c) 迪诺斯，全科医生。的 。 2017, 174, 2967–2983。

[18]！ 。 2020 年 9 月 11 日。