说说工艺优化——之硝基还原
氨基是许多药物中常见的官能团。 氨基的引入常通过先引入硝基，然后将其还原来获得。 将硝基还原为氨基的方法有很多，具体取决于化合物的性质和反应条件。 常见的方法包括：
(1)铁酸还原法。 以还原铁粉为还原剂，将硝酸盐溶于乙醇水溶液中，加酸（一般为盐酸或乙酸），加热反应，然后加碱调节pH值至碱性，使氨基产物游离，提取或水蒸气蒸馏得产品。 但该方法产生的铁泥过滤困难，废渣污染环境。
(2)硫化物还原法。 Na2S、Na2S2（过硫化钠）、NaHS（连二亚硫酸钠）通常用作还原剂。 但由于硫化剂本身的碱性和气味，其在实际研究和生产中的应用受到限制。
(3)催化加氢法。 将硝酸盐溶解在溶剂中，以雷尼镍、钯碳、铂碳等为催化剂，通入氢气作为还原剂，在一定压力下进行反应。
(4)水合肼还原法。 如用水合肼和雷尼镍或路易斯酸还原，但由于水合肼有一定毒性，其作用受到限制。
(5)金属氢化物盐法。 例如NaBH4等，但活性很高，大量使用可能会造成很大的安全风险； NaBH4在使用过程中也可能释放出氢气，产生的相应硼酸酯副产物有时难以分离除去。
(6)氯化亚锡还原法。 氯化亚锡在酸性条件下发生反应。 由于锡属于重金属，其污水排放和产品中重金属残留限制了其应用。
上述每种方法各有利弊，适合不同的反应条件和化合物性质。 在选择还原硝基的方法时，需要考虑化合物的结构、对特定官能团的耐受性以及后处理的难易程度。 这些方法将应用在实际的药物研发过程中：
1.盐酸替扎尼定（铁酸还原法）
向250ml烧瓶中加入20.0g还原铁粉和乙酸水溶液(36ml乙酸溶于64ml水)，升温至50℃，持续搅拌30分钟，加入16.5g分批加入硝酸，升温至95℃，保温。 将反应搅拌1小时。 趁热过滤，用少量热醋酸溶液洗涤滤饼，将滤液升至室温，搅拌6小时，过滤，滤饼用35ml异丙醇复溶，得12.5g黄色粉末氨基产物，收率88.2%。
2.阿普司特（催化加氢法）
室温下向高压釜中加入硝酸盐(80.0g)、10%Pd-C(2.4g)、400ml乙醇，用氮气置换3次，氢气加压至2.0MPa，30℃搅拌9小时。 无需处理，可直接用于下一步反应。
3.替加环素（催化加氢法）
将50%甲醇水溶液(160ml)和氮化物(19.56g)加入500ml烧瓶中，冷却至5℃，加入5%Pd/C(0.8g)，抽真空并用氮气置换3次，然后用氢气置换3次，5℃常压反应22h。 过滤除去 Pd/C。 将滤液在2～5℃的温度下滴加到异丙醇-正庚烷混合溶液(异丙醇(40ml)、正庚烷(100ml))中。 继续搅拌约1.5小时，并添加氮气。 保护过滤，滤饼于40℃真空干燥，得氨基产物11.12g，纯度72.98％，收率约55％。
4.盐酸替扎尼定（水合肼/路易斯酸还原法）
向 250ml 烧瓶中加入 4-氯-2-硝基苯胺 (30.0g) 和乙醇 (80ml)。 搅拌溶解后，边搅拌边加入FeCl3(8.1g)和活性炭(3.0g)，升温至回流，缓慢滴加水合肼(40ml)，继续回流搅拌2小时。 冷却至室温，抽滤，减压蒸去滤液中的溶剂，残余物用50％乙醇溶液(100ml)重结晶，得氨基产物23.3g，收率93.2％。
5.阿法替尼
(1)雷尼镍/H2还原法
将硝酸盐(25.2g)、雷尼镍(12.6g)和DMF(150ml)加入烧瓶中。 用氢气置换空气后，在45～50℃、常压下搅拌反应6小时。 过滤雷尼镍，搅拌下将滤液缓慢倒入水(100ml)中，搅拌2小时，减压过滤，滤饼用水(50ml)洗涤，50℃真空干燥6小时，得20.1g氨基产物，收率86.1%。
(2)水合肼/路易斯酸还原法
将硝酸盐(25.2g)、六水氯化铁(2.1g)、活性炭(3.5g)、甲醇(200ml)、THF(200ml)加入烧瓶中，搅拌回流30分钟，冷却至室温，加入滴加80%水合肼(23ml)，滴毕，回流6小时，冷却至室温，过滤，45℃减压蒸干溶剂，加水(200ml)，EA(200ml)萃取，用无水硫酸钠将有机相(3.0g)干燥2小时并过滤。 在45℃下减压回收滤液直至溶剂干燥。 与异丙醚(50ml)一起搅拌并减压过滤。 滤饼于50℃真空干燥，得氨基产物25.0g，收率93.2％。
6. 2-氨基间苯二酚
(1)氯化亚锡-盐酸法
将浓盐酸(230ml)和2-硝基间苯二酚(15.5g)加入500ml烧瓶中，搅拌10分钟，分批加入二水SnCl2(67.6g)，约2小时完成添加，升温至70℃ °C，保温搅拌5小时。 冷却至室温，搅拌2小时，减压过滤，滤饼用水(50ml)洗涤，将滤饼溶解于10%稀盐酸水溶液(100ml)中，加入活性炭(3.0g) ，回流脱色30分钟，冷却至室温。 搅拌1小时，过滤得产物14.5g，收率89.8％。
(2)水合肼/路易斯酸还原法
将浓盐酸(230ml)、2-硝基间苯二酚(15.5g)、活性炭(5.0g)、六水三氯化铁(2.0g)、甲醇(160ml)加入到500ml烧瓶中，搅拌下加热回流30分钟。 ，缓慢加入80%水合肼（19.0g，约2小时滴加，继续搅拌回流1小时。冷却至室温，搅拌1小时，减压过滤，滤饼用甲醇（20ml )，滤液于45℃减压保存，蒸馏至干，残渣中加入浓盐酸(10ml)和水(100ml)，加入活性炭(3.0g)，回流脱色30分钟，冷却至100℃。室温搅拌1小时，过滤得产物15.4g，收率95.3％。