第一作者及单位：高杰，莱布尼茨催化研究所
通讯作者及单位：&，德国莱布尼茨催化研究所；
王宁，北京工业大学； Denis A., AN 有机元素和化合物研究所
原文链接：
关键词：酰胺，药物，，，，原位 XPS，Ti3+，
（本文仅摘录部分图片进行解读，图例数字与文字一致，具体内容请参考文字及补充信息）
背景介绍
酰胺的重要性是众所周知的。 例如，2020年美国最畅销的200种药物中，有73种是酰胺衍生物。 合成酰胺的途径之一是羧酸或酯与胺或硝基有机化合物的反应。 羧酸和胺可以在较高温度下脱水合成酰胺，但胺在储存过程中容易变质，使得该方法应用不广泛。 如果添加偶联剂和活化剂，可以降低反应温度，但牺牲了合成的经济性。 作为羧酸的衍生物，酯可以在酰胺的合成中代替羧酸。 与胺相比，硝基化合物不易变质。 一些均相催化体系已经能够使酯和胺或酯和硝基化合物反应形成酰胺。 需要注意的是，这些方法很多仍然使用有机配体、苯基硅烷、三甲基氯硅烷等。鉴于上述情况，我们希望化繁为简，用一种简单、绿色的方法，由硝基和三甲基氯硅烷反应制备酰胺。酯。
全文快速概览
我们以扑热息痛（一种解热镇痛药物）的合成为模型反应，筛选了一系列催化剂，找到了TiO2负载镍基催化剂的最佳载体。 通过对照实验（）发现H2条件下的反应效果比N2条件下的反应效果好很多。 原位XPS表征发现H2条件下出现了低价Ti物种(Ti2+、Ti3+)，由此得出Ti物种(Ti2+、Ti3+)和Ni是决定催化材料性能的主要因素的结论。 但这些低价钛物质（Ti2+、Ti3+）如何发挥作用呢？ 我们使用DFT计算发现Ti3+比Ti4+能更好地活化胺基。 至此，我们提出了机制。 Ni能还原硝基形成胺。 同时，Ni还可解离H2分子，还原Ti4+，形成Ti2+和Ti3+。 继而，Ti2+和Ti3+可活化胺基与酯反应生成酰胺。 。 该催化体系合成了60种酰胺，其实用性能体现在5种药物分子的制备、6种药物分子的修饰以及3组大规模实验中。 使用柱色谱技术分离所有化合物。 NMR 和 HRMS 谱请参见 n。
图文精读
图 3. Ni-L1@TiO2-800。 (ab) 透射电镜。 (a) 中显示，孔径为 11.7 nm。 尺寸超过200。 (b) 中为 TiO2 的 (101) 面。 (c) EDS 图像，以及 (di)：(d) N、(e) Ni、(f) C、(g) S、(h) O、(i) Ti。
TEM图像清晰显示镍的平均粒径为11.74nm，测得的晶格条纹与TiO2载体的特征信息一致。 本文中的TiO2是采用硫化工艺制备的，因此发现了S元素，并且XRD也发现了Ni3S2。 我们购买了商业 Ni3S2，测试了其性能，发现 Ni3S2 不是活性物质。 因此，Ni3S2的因素被消除。
图 5. 选项。 （A） 。 : 0.5 mmol4-, 1 mL 乙基, 60 mg Ni-L1@TiO2-800, 20 bar H2, 130 ℃, 24h。 （公元前）。 : (b) 0.5 mmol 4- ,1 mL, 60 mg Ni-L1@TiO2-800, 20 bar H2, 130 ℃, 24 h。 (c) 0.5 mmol4-，1 mL 乙基，60 mg Ni-L1@TiO2-800，20 bar H2，130 ℃，17 小时。 原位 XPS 在 1 bar N2 (d, f) 和 H2 (e, g) 下于 130 ℃ 处理 1 h，(d, e) Ti 2p for Co-L1@TiO2-800，(f , g) Ti 2p 用于 Ni-L1@TiO2-800。 （H） 。
5a发现胺与酯制备酰胺的反应速率比硝基还原反应速率慢。 5c证明氢气比氮气反应更好。 5d-g 显示低价 Ti 物质（Ti2+、Ti3+）。 DFT 证明 Ti3+ 比 Ti4+ 更容易激活胺基，加速酰胺的形成 (6)。
图6 最上-TiO2 (101) 。 (a) 为 Ti4+ 离子，(b) 为 -TiO2(101) 中的 Ti3+ 离子。 插图是 的。 红色区域表示值为 0.1 /Å3。
为了进行底物筛选，我们使用 2 mL 酯和 0.5 mmol 硝基进行反应。 为了节省酯的用量，我们对反应条件（溶剂、温度、反应物配比）进行了优化。 酰胺也可以通过4mmol酯和0.5mmol硝基在140℃反应24小时得到。 文中列出了一些有代表性的基材。 。 我们的催化体系具有良好的官能团兼容性。 基材范围键 7-9。
图 7. Ni-L1@TiO2-800：范围。 ：0.5 mmol 硝基，1mL 乙基，30 mg Ni-L1@TiO2-800，20 mg TiO2，20bar H2，130 ℃，24 h。 基于硝基。
图 8. Ni-L1@TiO2-800 : 范围.⊥: 0.5 mmol 硝基, 1 mL 酯, 30 mg Ni-L1@TiO2-800, 20 mg TiO2, 20 bar H2, 130 ℃, 24 h。 Δ：0.5 mmol 硝基，2 mmol 酯，1 mL，30 mgNi-L1@TiO2-800，20 mg TiO2，20 bar H2，140 ℃，24 h。 + : 0.5 mmol 4-, 1 mL 酯, 30mg Ni-L1@TiO2-800, 20 mg TiO2, 20 bar H2, 130℃, 48 小时。 所有这些都是基于硝基的。 其中 21 个。
图 9. - .(a) 药物。 ：0.5 mmol 硝基，1 mL 酯，30 mg Ni-L1@TiO2-800，20 mg TiO2，20 bar H2，130 ℃，24 小时。 基于硝基。 (二)酯类药物。 : 0.5 mmol 硝基, 1, 30 mg Ni-L1@TiO2-800, 20 mg TiO2, 20 bar H2, 130 ℃, 24 h。 产率基于硝基。 (c) 扩大规模。 +：10 g 硝基、30 mL 乙基和 TiO2（30 mg Ni-L1@TiO2-800 和 20 mg 各 0.5 mmol 硝基），20 bar H2，130 ℃，24 h。 D1.2g硝基、4mL乙基和TiO2(30mg Ni-L1@TiO2-800和20mg TiO2各0.5)，20bar H2，130℃，24h。 基于 。 其中有 22 个。
对于产物62-64(9)，由于含有酯基的反应物量小于0.5mmol，且与乙酸乙酯相比，这些化合物的酯基反应性不如乙酸乙酯容易，因此优先考虑这些化合物用量最多可与 2 mL 乙酸乙酯反应。 在大规模实验中，该催化体系也表现出了良好的性能。
想法和展望
综上所述，本文提出了一种更绿色的酰胺合成催化方法。 利用 DSFT 和原位 XPS 深入研究了反应机理。 此外，扩大了底物的适用范围，证明了该方法的实用性。 相信本研究工作建立的构效关系可以促进更经济适用的催化体系的设计，使酰胺合成之路更加绿色、经济。
通讯作者简介
德国莱布尼茨催化研究所所长、莱布尼茨协会副主席，以及“德国国家科学院”等3位德国科学院院士。
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，德国莱布尼茨催化研究所小组。 研究兴趣包括异质和均质系统中发生的氧化还原反应。 迄今已以第一作者或通讯作者或通讯作者发表在《Chem》、《Chem》、《Chem》、《JACS》等杂志上。 发表多项研究成果。
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王宁，北京工业大学研究员、博士生导师，北京市海外高层次人才。 长期从事新型催化剂的设计和应用研究，包括二氧化碳催化转化反应和C1（甲烷、甲醇等）芳构化反应用催化剂的开发和机理研究。 作为Angew的第一/通讯作者。 化学。 国际。 编辑，自然，高级。 硕士，高级功能。 硕士，细胞代表物理。 科学，ACS Catal.，应用。 加塔尔。 B等。在学术刊物上发表SCI收录论文50余篇，申请授权发明专利10余项。 主持国家自然科学基金面上项目、北京市自然科学基金面上项目、企业项目等10余项。 兼任中国粒子学会青年理事，《燃料化学学报（中英文）》、《石油炼制与化学工程》青年编委，《今日催化剂》等期刊客座编辑、“Int J”和“”。
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