一“锌”二用：上海有机所张新刚组JACS报道镍催化不对称偶联新策略
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近年来，镍催化的不对称偶联反应作为一种立体选择性的、高效的构建碳-碳键的方法，引起了化学家的广泛关注。 已报道的镍催化不对称偶联反应基本上基于手性收敛的思想。 加州理工学院C. Fu教授在该领域做出了杰出贡献(, 2017, 356, 152-160; ACS Cent. Sci., 2017, 3, 692-700)。 此类反应中，外消旋亲电子试剂在手性镍催化剂的作用下，通过烷基自由基中间体与亲核试剂发生手性标准化偶联反应，可生成具有高立体选择性的单一立体构型。 产品。 与外消旋亲电试剂相比，涉及外消旋亲核试剂的不对称偶联反应报道较少(J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 3718-3719; J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 10946- 10949；《化学》，2017，56，5821-5824）。 尽管化学家已经开发出涉及手性亲核试剂的立体特异性反应，但此类反应需要额外的步骤来制备手性亲核试剂，并且许多此类试剂在反应过程中容易发生外消旋化。 因此，实现过渡金属催化的外消旋亲核试剂的对映选择性偶联反应具有重要意义。 同时，在此前发展的手性聚合合成的基础上，开发新的手性催化模式、开发更高效的手性发散合成策略，也将为过渡金属催化的不对称偶联反应注入新的活力。 。 该反应的主要难点是如何诱导外消旋亲核试剂生成手性烷基镍中间体。 近日，中国科学院上海有机化学研究所张新刚研究员及其团队首次提出了对映体不对称中继偶联（Relay，EDRC）策略，并将该策略应用于镍催化下的外消旋环丙基锌的合成中。试剂与伯、仲（氟化）卤代烷进行不对称偶联反应，实现了不同构型、不同取代基的手性三元环化合物的“一锅法”对映异构合成。 该反应为过渡金属催化的不对称偶联反应提供了新的思路，是第一个过渡金属催化的基于氟卤代烷的不对称二氟烷基化反应。
受酶催化动力学拆分反应的启发，作者设想通过手性镍催化剂实现外消旋亲核试剂的动力学拆分。 在手性配体的诱导下，镍催化剂可以立体选择性地拆分外消旋亲核试剂。 基底的一种构造与亲电子试剂反应以获得光学纯的偶联产物，而基底的另一种构造与亲电子试剂反应以获得光学纯的偶联产物。 核试剂在此反应步骤中不受影响。 随后，添加亲电试剂的第二组分以捕获第一反应后剩余的另一种构型的亲核试剂，从而生成具有不同取代和相反构型的产物。 与传统的镍催化手性聚合合成方法（图1a）相比，该策略的特点是能够从单一外消旋底物出发合成两种不同取代和相反构型的手性化合物，高效且简单。 ，各种手性产物的优点（图1b）。 在这里，作者通过对催化体系的巧妙设计，将第一步镍催化的立体选择性偶联反应与第二步立体有择偶联反应串联起来，实现了立体选择性偶联反应和立体专一性。 接力偶合反应，从而发展出对映体不对称接力偶合反应。
图1.镍催化的不对称偶联反应和含有手性三元环结构的生物活性分子。 图片来源：J. Am。 化学。 苏克。
手性三元环结构广泛存在于药物分子和生物活性分子结构中（图1c），这对其高效合成具有重要意义。 在本研究中，作者选择了外消旋三元环锌试剂来探索EDRC策略（图2a），并通过对照实验和氘化实验证明该反应是一个由手性配体控制的动力学拆分过程（图2a）。 2b）。 同时，作者通过不同亲电成分试剂的控制，进一步验证了EDRC策略的可行性（图2c）。
图 2. 立体选择性和对映发散不对称中继偶联反应起源的条件优化和研究。 图片来源：J. Am。 化学。 苏克。
这种镍催化的外消旋环丙基锌试剂的不对称偶联反应不仅拓展了外消旋亲核试剂的不对称偶联反应的应用范围，而且首次实现了基于氟和卤素的过渡金属催化的不对称偶联反应。 烷烃的直接不对称二氟烷基化。 考虑到这种立体选择性偶联反应的重要性，在进行EDRC反应之前，作者首先对反应进行了底物扩展，得到了具有高立体选择性的不同取代基的手性三元环产物（图3a）。 实现相邻手性中心的控制一直是过渡金属催化的不对称偶联反应的一个难点。 然而，在该催化体系中，二次溴化底物取得了令人满意的结果，并且产物的非对映选择性和对映选择性都得到了很好的控制（图3b）。 尤其重要的是，对于具有四个连续手性中心的手性三元环结构，该反应仍能获得优异的产率和较高的立体选择性，从而证明了该方法的优越性和效率。
图 3. 基板扩展研究 1. 图片来源：J. Am。 化学。 苏克。
接下来，作者检查了环丙基锌试剂与一系列亲电子试剂的 EDRC 反应（图 4）。 完成镍催化立体选择性偶联反应的第一步后，作者研究了不同的第二组分亲电子试剂。 碳亲电试剂，如烯丙基溴、酰基氯和炔基溴等，以及卤原子亲电试剂，如NBS、NCS和碘，都可以与其余构型的锌试剂产生立体特异性偶联。 通过偶联反应，得到不同取代、相反构型的手性三元环产物。 此外，通过该策略也可以获得硒或锡取代的手性三元环。 上述结果表明，镍催化的EDRC反应可以以外消旋环丙基锌试剂为起点，以“一锅法”实现两种不同取代、相反构型的产物，实现了“锌”的两种用途。
图 4. 基板扩展研究 2。图像来源：J. Am。 化学。 苏克。
该反应的应用价值还体现在产物可以发生多种转化，实现手性三元环化合物的发散合成。 作者对EDRC得到的两种构型化合物进行了衍生化（图5）。 脱保护的手性三元环二氟炔基化合物可以发生偶联、氨基甲酰氯加成、[3+2]反应生成多种杂环化合物。 对于通过EDRC工艺捕获的手性环丙基溴，通过卤化锂交换或卤化镁交换可以得到一系列手性三元环衍生物，如三元环芳基膦和硼酸酯等。 、羧酸、酰胺和腈化合物，进一步证明了该方法的合成价值。
图 5. 产品多样性转型。 图片来源：J. Am。 化学。 苏克。
综上所述，张新刚课题组首次提出了对映体发散的不对称中继偶联（Relay，EDRC）策略，并将该策略应用于镍催化的外消旋环丙基锌试剂与1级和2级（氟）的不对称偶联反应。卤代烷实现了不同取代、相反构型的手性三元环化合物的一锅法合成，达到了“锌”的双重目的，为过渡金属催化的不对称偶联反应提供了新思路。 这项工作发表在《J. Am》上。 化学。 安伦博士和佟菲菲博士为共同第一作者。 在本文投稿过程中，加州理工学院C. Fu教授发表了一篇关于镍催化下外消旋亲核试剂和一级、二级外消旋亲电试剂的偶联反应的文章（《2020》，2020, 367, 559–564，点击阅读细节）。
该工作得到国家自然科学基金委和中科院先导项目B的资助。
通过继电器
安伦、佟菲菲、张舒、张*
J. Am. 化学。 社会学会，2020，DOI：10.1021/jacs。
导师介绍
张新刚
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