一种盐酸文拉法辛中间体的合成方法.pdf

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(19) 中华人民共和国国家知识产权局 (12) 发明专利申请 (10) 申请公开号 CN A (43) 申请公开日期 2021.06.01 (21) 申请号 2.0 (22) 申请日期 2019.11.29 （71）申请人北京富源药业有限公司沧州分公司地址河北省沧州市临港经济技术开发区华佗路5号（72）号发明人刘志东李志刚王锐霍玉奎石俊杰（51） Int.Cl.C07C 213/02 (2006.01) C07C 217/74 (2006.01) C07C 213/08 (2006.01) 权利要求书 1 页 说明书 6 页 (54) 发明名称 一种合成盐酸文拉法辛中间体的方法 (57) 摘要 本发明本发明提供了一种盐酸文拉法辛中间体的合成方法。 盐酸文拉法辛中间体为式I化合物1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇。 本发明以式II化合物1-氰基-(4-甲氧基苯基)甲基环己醇为加氢催化反应原料，采用铜镍催化剂进行加氢催化反应得到上述式I化合物。反应。 该方法生产的盐酸文拉法辛可以有效控制杂质的产生，提高式I化合物的收率和纯度。

A9 6 3 6 7 8 2 1 1N C CN A 权利要求 1/1 页 1. 式 I 的化合物 1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇 合成方法采用式 II 的化合物以1-氰基-(4-甲氧基苯基)甲基环己醇为原料，进行加氢催化反应，制备式I的化合物，其特征在于，该反应采用铜镍催化剂。 2.根据权利要求1所述的式I化合物的合成方法，其特征在于，所述反应步骤为： (1)将式II化合物、铜镍催化剂和溶剂A加入加氢反应器中； (2)将式II化合物加入氢化反应釜中，倒入氢气，搅拌至反应完全； (3)过滤除去催化剂，得到滤液； (4)用溶剂B洗涤催化剂，得到收集液。 将收集液与步骤(3)的滤液合并并减压浓缩。 干燥得到式I化合物。 3.根据权利要求1或2所述的式I化合物的合成方法，其特征在于，所述铜镍催化剂由铜盐与镍铝合金反应制备。 4.根据权利要求3所述的式I化合物的合成方法，其特征在于，所述铜盐选自硫酸铜、硝酸铜、乙酸铜或氯化铜中的一种或多种。 5.根据权利要求3所述的式I化合物的合成方法，其特征在于，所述铜盐与镍铝合金的质量比为1:3.0-5.5。 6.根据权利要求1或2所述的式I化合物的合成方法，其特征在于，所述铜镍催化剂的用量占式II化合物质量的1-5%。

7.根据权利要求2所述的式I化合物的合成方法，其特征在于，步骤（1）中的溶剂A为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或甲苯中的一种或多种。 8.根据权利要求2所述的式I化合物的合成方法，其特征在于，步骤（2）中的反应温度为40-60℃。 9.根据权利要求2所述的式I化合物的合成方法，其特征在于，步骤（2）中的氢气压力为0.5-2.0MPa。 10.根据权利要求2所述的式I化合物的合成方法，其特征在于，步骤（4）中，溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯或甲苯。 一种或多种类型。 11. 一种盐酸文拉法辛的合成方法，其特征在于，以权利要求1-10任一项所述的合成方法得到的式I化合物为原料，式I化合物、甲酸、将多聚甲醛溶解于纯化水中，加热回流条件下制备文拉法辛，进一步转化为盐酸盐，冷却结晶，得盐酸文拉法辛。 22 CN A说明书第1/6页 一种盐酸文拉法辛中间体的合成方法 技术领域 [0001] 本发明涉及盐酸文拉法辛中间体1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基的制备方法]环己醇属于医药技术领域。 背景技术 [0002] 抑郁症被医学界公认为是一种常见的精神疾病。 世界上每 20 人中就有 1 人患有抑郁症。 每年约有8.5亿人产生自杀倾向或自杀身亡，给社会和社会带来巨大危害。 给家庭带来了巨大的经济和心理负担。

针对抑郁症发病率逐年上升及其对社会的危害，医务工作者不断研发新的抗抑郁药物。 根据作用机制的不同，目前常用的抗抑郁药物可简单分为四类：单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）、三环类抗抑郁药（TCAs）、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）。 盐酸文拉法辛化学名称为1-[2-(二甲胺)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇盐酸盐，分子式：； 分子量：313.86，结构式如下：。 盐酸文拉法辛是一种苯乙胺衍生物，用于治疗抑郁症，是一种血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）； 对多巴胺的再摄取也有一定的抑制作用。 影响。 盐酸文拉法辛由惠氏公司开发，于1993年12月28日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。该产品最显着的特点是起效迅速，一般在用药第一周内起效，而其他药物则需要数周才能生效。 该产品还具有较少的抗胆碱能和心血管副作用； 它具有良好的耐受性。 ，具有良好的临床应用前景。 目前，在盐酸文拉法辛的制备过程中，大多数制备方法都涉及到化合物1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇，该化合物是盐酸文拉法辛制备过程中的关键中间体。

该中间体主要由1-氰基-[(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇还原得到。 目前该中间体的制备方法主要有以下几种： 1.报道了一种1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇的制备方法，该方法采用1-[氰基(对甲氧基苯基) )甲基]环己醇为原料，在催化剂铑-氧化铝的作用下，通过催化加氢制备，但铑催化剂价格昂贵，不适合大规模工业生产。 2.中国医药工业杂志2004年第35期（10）报道了以红铝和氯化镍/硼氢化钾为原料还原1-[氰基（甲氧基苯基）甲基]环己醇还原盐酸文拉法辛制备1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇。 这两种方法所用原料为红铝和氯化镍，价格较高，消耗量较大，后处理产生大量废水。 3、专利CN2.4公开了一种文拉法辛中间体1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇的制备方法。 该方法采用硼氢化钠或硼氢化钾，反应条件温和，收率高达33 CN A指令第2/6页92%，但反应中I用量较大，总成本较高。 2综上所述，目前公开的1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇的制备方法中，存在还原剂或还原催化剂危险、后处理困难、收率低等问题。成本较高，不适合工业化大规模生产。

[0017] 本发明提供了一种盐酸文拉法辛中间体的合成方法，具体的盐酸文拉法辛中间体为式Ⅰ化合物1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇，本发明使用以式II化合物1-氰基-(4-甲氧基苯基)甲基环己醇为原料进行加氢催化反应，采用铜镍催化剂进行加氢催化反应，得到上述式I化合物。 [0009]. 本发明选择用铜镍催化剂进行催化反应，可以有效控制杂质的产生，提高式I化合物的收率和纯度，使得所制备的式I化合物的收率高达90以上%，制备得到的粗品纯度达到99%以上，无需进一步纯化、过滤等精制步骤； 反应完成后，所用的铜镍催化剂易于回收再利用，可降低生产成本，适合工业化大规模生产。 本发明人对现有的式I化合物的合成方法进行了研究，发现式II化合物1-氰基-(4-甲氧基苯基)甲基环己醇在加氢催化步骤中发生时，容易产生杂质A。为了控制产量针对杂质A，发明人对现有催化剂进行了研究，发现常用的钯碳或雷尼镍不能有效控制杂质的产生； NaBH4用作催化剂时危险性较高，不能保证安全生产。 。 发明人对式I化合物合成过程中如何有效控制杂质含量进行了深入研究，得出采用铜镍催化剂对式II化合物进行加氢催化反应可以有效控制杂质含量并保证式II化合物以适中的速度反应。 反应进行时不能太剧烈而无法控制杂质含量。

[0012] 本发明提供了一种盐酸文拉法辛中间体的合成方法，以式II化合物为原料，采用铜镍催化剂合成式I化合物。具体反应步骤为: (1)将式II化合物、铜镍催化剂和溶剂A加入加氢反应器中； (2)将氢气倒入加氢反应器中，搅拌至反应完全； (3)过滤除去催化剂。 得到滤液； (4)用溶剂B洗涤催化剂，得到收集液，将收集液与步骤(3)的滤液合并，减压浓缩，干燥，得到式I化合物。 上述合成方法中、铜镍催化剂是由铜盐与镍铝合金反应制备而成； 本发明充分利用了铜镍催化剂的特性，与铜盐和镍铝合金反应，可以适当降低镍铝合金的催化活性，得到具有中等催化活性的铜镍催化剂。活动。 使用铜镍催化剂可以很好地控制式II化合物的加氢反应速率44 CN A手册第3/6页，避免反应过于激烈而无法控制杂质A的产生。铜盐选自硫酸铜和硝酸铜。 醋酸铜或氯化铜中的一种或多种，​​铜盐与镍铝合金的质量用量比为1:3.0-5.5。 本发明人对铜镍催化剂的用量进行了研究，限制铜镍催化剂的用量占式II化合物质量消耗的1-5％。 [0015] 上述步骤（1)中的溶剂A为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或甲苯中的一种或多种； 优选的溶剂A是甲醇。

上述步骤（2）中，反应温度为40-60℃； 氢气压力为0.5-2.0MPa。 上述步骤(4)中的溶剂B选用但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯或甲苯中的一种或多种。 本发明还提供了一种盐酸文拉法辛的合成方法。 该方法以上述合成方法制备得到的式I化合物为原料，将式I化合物、甲酸、多聚甲醛溶解在纯化水中，加热回流条件下生成文拉法辛，并进一步转化成盐酸盐，冷却结晶，得盐酸文拉法辛。 具体实施方式 [0019] 铜镍催化剂的制备方法本发明的铜镍催化剂可以采用现有技术中常用的制备铜镍催化剂的方法来制备。 本发明提供了铜镍催化剂的制备方法实例，供参考。 本发明包括但不限于提供一种铜镍催化剂的制备方法。 实施例1：将100毫升水和6克硫酸铜加入250毫升四颈瓶中，加热至30-40℃溶解，加入25克镍铝合金粉末，在30-40℃下孵育反应2小时，冷却至10-20℃，过滤，用100ml水冲洗，得铜镍催化剂。 实施例2：在250ml四颈瓶中加入100ml水、5g硝酸铜、4g醋酸铜，加热至30-40℃溶解，加入27g镍铝合金粉末，在30-40℃保温°C 4小时，冷却至10-40°C。 20℃，过滤，用100ml水冲洗，得到铜镍催化剂。

实施例3：在250ml四颈瓶中加入100ml水和4g氯化铜，加热至30-40℃溶解，加入22g镍铝合金粉末，在30-40℃保温3小时，冷却至10-20℃，过滤，用100ml水冲洗，得到铜镍催化剂。 式I化合物和盐酸文拉法辛的制备方法实施例1 (1)式I化合物的合成向5L加氢反应釜中加入甲醇1600g、1-氰基-(4-甲氧基苯基)甲基环己醇200g、铜镍催化剂5g，按1.2将MPa氢气打入加氢反应器，控制温度在45℃，反应8小时左右，缓慢降温至24℃，将反应液泵入吸滤瓶中。 加氢反应釜中加入100g甲醇进行洗涤，将反应液过滤至抽滤瓶中，过滤除去催化剂，得滤液。 用100g甲醇洗涤滤饼(含催化剂)，得到收集液。 将收集液与滤液合并并浓缩。 加压浓缩得1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇192.4g，收率94.6％，纯度99.2％，杂质A0.5％。 (2)盐酸文拉法辛的合成在2L三颈瓶中加入1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇192.4g、85％甲酸。 260.6g、纯化水200g、多聚甲醛80.0g，开始搅拌，加热至回流95℃，维持回流6小时； 冷却至55 CN A说明书第4/6页25℃，加入30%氢氧化钠水溶液调节pH至12。加入600g甲苯，萃取两次。 合并分离的有机相，加入1000g纯化水进行萃取。 将有机相减压浓缩。 将1800g丙酮加入浓缩液中，搅拌溶解。 向反应液中滴加110g 36%盐酸溶液，使反应完全。 降温至-10℃，搅拌结晶4小时，干燥得盐酸文拉法辛217.8g，收率90.0%，纯度99.3%。

实施例2 (1)式I化合物的合成向5L加氢反应器中加入1700g、1-氰基-(4-甲氧基苯基)甲基环己醇200g、铜镍催化剂6g，将1.5MPa的氢气压入加氢反应器，控制温度50℃，反应7小时左右，缓慢降温至20℃，将反应液泵入吸滤瓶，加氢反应釜中加入120g乙醇洗涤，将反应液泵入过滤器抽滤瓶，过滤除去催化剂，得滤液。 滤饼(含催化剂)用120g乙醇洗涤，得到收集液。 收集液与滤液合并，减压浓缩，得1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇187.0g，收率92.0%，纯度99.1%，杂质A为0.6%。 (2)盐酸文拉法辛的合成在2L三颈瓶中加入1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇187.0g，85％甲酸。 260.6g、纯净水200g、多聚甲醛80.0g，开始搅拌，加热回流，95℃，维持回流6小时； 冷却至25℃，加入30%氢氧化钠水溶液调节pH至12，加入600g甲苯萃取2 合并分出的有机相，加入1000g纯化水萃取。 将有机相减压浓缩。 将1800g丙酮加入浓缩物中并搅拌溶解。 向反应液中滴加120g 36%盐酸溶液，使反应完全。 冷却至-5°C并搅拌分离。 结晶4小时，干燥得盐酸文拉法辛209.3g，收率89.0％，纯度99.2％。

实施例3的合成(1)式I化合物向5L氢化反应器中加入1800g、1-氰基-(4-甲氧基苯基)甲基环己醇200g、催化剂铜镍4g，将氢气1.8MPa压入氢化反应器，控制温度40℃，反应约9小时，缓慢降温至25℃，将反应液泵入抽滤瓶中，向加氢反应釜中加入90g乙酸乙酯，洗涤。 将反应液抽滤至抽滤瓶中，过滤除去催化剂，得到滤液。 将滤饼(含有催化剂)用90g乙酸乙酯洗涤，得到收集液。 收集液与滤液合并，减压浓缩，得1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇186.0g，收率91.5%，纯度99.0%。杂质A为0.7%。 (2)盐酸文拉法辛的合成在2L三颈瓶中加入1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇186.0g，85％甲酸。 260.6g、纯净水200g、多聚甲醛80.0g，开始搅拌，加热回流，97℃，维持回流6小时； 冷却至30℃，加入30%氢氧化钠水溶液调节pH至12，加入600g甲苯萃取2 合并分出的有机相，加入1000g纯化水萃取。 将有机相减压浓缩。 将1800g丙酮加入浓缩物中并搅拌溶解。 向反应液中滴加110g 36%盐酸溶液，使反应完全。 冷却至-8°C并搅拌分离。 结晶4小时，干燥得盐酸文拉法辛209.5g，收率89.6％，纯度99.1％。

实施例4 (1)式I化合物的合成向5L加氢反应器中加入1000g、乙醇600g、1-氰基-(4-甲氧基苯基)甲基环己醇200g、铜-镍催化剂10g，将0.5MPa氢气压入加氢反应器中，控制温度在55℃，反应约8小时，缓慢降温至25℃，将反应液泵入抽滤瓶，加氢反应釜中加入120g甲苯洗涤，将反应液抽滤至66 CN A手册第5/6页抽滤瓶中，过滤除去催化剂，得到滤液。 将滤饼(含有催化剂)用120g甲苯洗涤，得到收集液。 将收集液和滤液合并并减压浓缩。 得到1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇191.1g，收率94.0％，纯度99.3％，杂质A0.6％。 (2)盐酸文拉法辛的合成将1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇191.1g、85％甲酸加入2L三颈瓶中。 260.6g、纯净水200g、多聚甲醛80.0g，开始搅拌，加热回流，98℃，维持回流6小时； 冷却至28℃，加入30%氢氧化钠水溶液调节pH至12，加入600g甲苯萃取2次，合并分出的有机相，加入1000g纯化水萃取。 将有机相减压浓缩。 将1800g丙酮加入浓缩物中并搅拌溶解。 向反应液中滴加115g 36%盐酸溶液，使反应完全。 冷却至0°C并搅拌结晶。 4小时后，干燥得盐酸文拉法辛212.6g，收率88.5％，纯度99.2％。

实施例5(1)式I化合物的合成将甲苯1600g、1-氰基-(4-甲氧基苯基)甲基环己醇200g、铜镍催化剂2g加入5L加氢反应器中。 ，将2.0MPa氢气打入加氢反应釜，控制温度在45℃，反应10小时左右，缓慢降温至25℃，将反应液泵入过滤瓶中，加入100g甲基叔丁基醚。将丁醚送至加氢反应器进行洗涤，将反应液过滤至抽滤瓶中，过滤除去催化剂，得滤液。 滤饼(含催化剂)用100g甲基叔丁基醚洗涤，得到收集液。 将收集液和滤液合并并减压浓缩。 得到1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇190.6g，收率93.8％，纯度99.1％，杂质A0.7％。 (2)盐酸文拉法辛的合成在2L三颈瓶中加入1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇190.6g、85％甲酸。 260.6g、纯净水200g、多聚甲醛80.0g，开始搅拌，加热回流，100℃，维持回流6小时； 冷却至20℃，加入30%氢氧化钠水溶液调节pH至12，加入600g甲苯萃取2 合并分出的有机相，加入1000g纯化水萃取。 将有机相减压浓缩。 将1800g丙酮加入浓缩物中并搅拌溶解。 向反应液中滴加110g 36%盐酸溶液，使反应完全。 冷却至-10°C并搅拌分离。 结晶4小时，干燥得盐酸文拉法辛211.6g，收率88.3％，纯度99.3％。

实施例6 (1)式I化合物的合成将四氢呋喃1600g、1-氰基-(4-甲氧基苯基)甲基环己醇200g、铜镍催化剂8g加入到5L加氢反应器中，将1.0MPa氢气打入加氢反应器中，控制温度。在60℃下反应约9小时，缓慢降温至25℃，将反应液泵入抽滤瓶中，加入60g异丙醇和50g四氢呋喃至氢化反应釜中进行洗涤，将反应液抽吸-过滤至抽滤瓶中，过滤除去催化剂，得到滤液。 将滤饼(含有催化剂)用60g异丙醇和50g四氢呋喃洗涤，得到收集液。 收集液与滤液合并，减压浓缩，得1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇188.7g，收率92.8%，纯度99.2%。杂质A为0.5%。 (2)盐酸文拉法辛的合成在2L三颈瓶中加入1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇188.7g、85％甲酸。 260.6g、纯净水200g、多聚甲醛80.0g，开始搅拌，加热回流，95℃，维持回流6小时； 冷却至20-30℃，加入30%氢氧化钠水溶液调节pH至12，加入600g甲苯萃取2次，合并分离的有机相～加入1000g纯化水萃取，减压浓缩有机相加压，浓缩液中加入1800g丙酮，搅拌溶解，向反应液中滴加110g 36%盐酸溶液，使反应完全，降温至-10℃，搅拌结晶4小时，干燥得盐酸文拉法辛212.1g，收率89.4％，纯度99.3％。

对比例1式I化合物的合成：将甲醇1600g、1-氰基-(4-甲氧基苯基)甲基环己醇200g、钯碳催化剂5g加入5L加氢反应器中。 反应釜内氢气压力1.2MPa，温度控制在45℃，反应持续8小时左右，缓慢降温至24℃，将反应液泵入抽滤瓶中，100g向加氢反应釜中加入甲醇进行洗涤，将反应液抽滤至过滤瓶中，过滤除去催化剂，得到滤液。 滤饼(含催化剂)用100g甲醇洗涤，得到收集液。 收集液与滤液合并，减压浓缩，得1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇179.7g，收率88.4%，纯度96.2%，杂质A为3.2%。 对比例2式I化合物的合成：将甲醇1600g、1-氰基-(4-甲氧基苯基)甲基环己醇200g、雷尼镍催化剂5g加入到5L加氢反应器中。 加氢反应釜通入1.2MPa氢气，温度控制在45℃，反应时间约8小时。 缓慢降温至24℃，将反应液泵入抽滤瓶中。 加氢反应釜中加入100g甲醇进行洗涤，将反应液抽滤至抽滤瓶中，过滤除去催化剂，得到滤液。 滤饼(含催化剂)用100g甲醇洗涤，得到收集液。 收集液与滤液合并，减压浓缩，得1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇178.1g，收率87.6%，纯度96.0%，杂质A为3.5%。 88