上海科技奖 | 从无到优全球率先，掌控生物制造产...
本文原标题为：《上海市科学技术奖 | 从无到有，从优秀到全球首创，掌握生物制造产业核心“芯片”——酶》
催化剂是化学反应的“魔杖”，它根据人的需要改变反应物的反应速率，而不改变化学式两边的平衡，这是因为90%以上的工业过程都需要用到催化剂。
但催化剂一定是化学催化剂吗？绿色化学的大趋势要求反应过程更加绿色。华东理工大学徐建和教授项目组瞄准“生物催化剂”在药物研发领域的独特优势，经过16年的努力，推动相关产业绿色转型升级，建立了通用抗氧化剂“（R）-硫辛酸”的酶法合成全套工艺，并在国际上率先实现产业化。
在5月15日举行的上海市技术发明奖颁奖典礼上，“生物催化剂快速定制与手性化学物高效合成关键技术”项目荣获上海市技术发明奖一等奖。
“基因搜索引擎”甄选千里之外的“先行者”
神奇的（R）-硫辛酸是一种类似维生素的万能抗氧化剂，在心脏病、糖尿病、老年痴呆症等疾病的防治中有着广泛的应用，但其生产中的关键中间体“手性氯醇”化学合成条件十分苛刻，对安全和环保带来巨大压力。
能否从“以化学催化为主”转变为“以生物催化为主”?事实上，设计和创造高效、特异、绿色的生物催化剂和催化工艺已成为大势所趋，也是国际上发展高端手性化学合成技术首选。
经过深思熟虑，徐建和团队选择了“(R)-硫辛酸”等手性醇工业化生产所需的“羰基还原酶”催化剂作为主要研究方向，并早在上世纪90年代中期就积极筹建了国内最早的生物催化实验室。“生物催化是化学催化的有益补充，是手性合成的重要手段，具有反应条件温和、立体选择性强等独特优势。”徐建和说。
作为微生物，天然酶的基因数目极其庞大，动辄以百万计，筛选出高效稳定的工业生物催化酶犹如大海捞针，能否将自然界脆弱的酶分子转化为工业上稳定耐用的催化剂，是生物催化能否实现工业化的关键。
为了从多达375万个基因的数据库中快速筛选出有工业应用价值的羰基还原酶，项目组对基因“进化树”进行了梳理总结，并对其进行了科学规划和聚类简化，从每3000个相似基因中挑选出一个代表，利用常规分子克隆和发酵技术制备出了1214个可以代表300多万个功能未知基因的先导酶，将目标酶基因的搜索空间缩小了3个数量级。
“精心挑选、培育的先导酶分子犹如潜伏在茫茫基因‘森林’中的‘先锋’，一旦将‘信号’与待检测的目标底物联系起来，就能引导‘基因搜索引擎’瞄准‘进化树’上与活性先导酶相邻的基因群落，进而通过高通量筛选的方法，快速定制获得具有特殊工业性质的羰基还原酶。”徐建和举例说。
定向进化策略使酶催化效率提高960倍
经过前期的顶层设计和批量定制，项目组已逐步建立起具有自主知识产权、代表性强、千余个品种的生物催化先导酶“先导群”，针对医药行业不同结构的羰基底物，满足其对不对称生物还原的多样化需求，显著提升了我国从无到有设计、定制工业酶的自主创新能力。
“无中生有”只是第一步，下一步才是“有中生有，创造出更好的东西”。
在此基础上，项目组针对天然酶活性低、稳定性差等应用瓶颈，分析了酶的晶体结构和催化机理，并借鉴2018年诺贝尔化学奖相关技术，创新性地开发了多目标平行定向进化策略（MODE），成功将天然羰基还原酶的催化效率提高960倍、稳定性提高1940倍，获得了高性能的“(R)-硫辛酸”合酶催化剂。
高效稳定的生物催化酶“急先锋”的建立，解决了长期困扰产业的酶催化剂效率低、选择性差等技术难题，将开发周期由原来的1至2年大大缩短为1至2周，大大提高了目标生物催化剂从头设计开发的针对性和命中率。
“酶是生物制造产业的核心‘芯片’，智能化是未来发展的新趋势，这些都是技术创新和知识产权竞争的焦点。”徐建和说，团队将继续坚持原始创新，结合机器深度学习等智能计算方法，不断钻研并完美解决“瓶颈”问题，更好地满足医药化工行业对安全、节能减排等技术转型升级的深层次需求。
产品总产量提高一倍，能耗及三废大幅减少
随着项目组在羰基还原酶催化领域不断取得丰硕成果，苏州富基来药业有限公司、江西科源生物医药有限公司、厦门欧米克生物科技有限公司等多家企业纷纷慕名而来，希望获得生产创新的技术支持，解决传统生产工艺不安全、污染环境、成本高、纯度低等问题，开发新的绿色生产工艺。
于是，项目组先行一步，深度参与科技成果产业化进程。“大型反应器局部过酸或过碱的现象，很容易造成酶的工艺失活。”徐建和解释道。项目组采用对酶友好的弱碱替代容易使酶失活的强碱，大大减缓了酶的失活。他们还设计制作了酶反应专用的碱溶液喷淋分配装置，显著降低了反应器内酸碱浓度差，解决了长期以来困扰酶工艺失活的难题。
项目组在成功解决酶失活难题后，将后续步骤的通用溶剂引入酶还原反应中，解决了反应底物在水相中不稳定、工作介质频繁更换造成大量浪费和污染的问题，形成了“甲苯-水”两相酶催化介质体系，有效抑制了底物酮酯的自发水解，建立了基于羰基酶还原的“(R)-硫辛酸”绿色制造工艺。
值得一提的是，合作企业苏州富吉来制药有限公司果断淘汰了原有6步全化学合成工艺，在国际上率先建立了既高效又环保的“酶化学耦合”合成技术，工艺路线由6步缩短为3步，产品总收率由25%提高到55%，大大降低了能耗和废弃物排放。
项目十年来，已获中国发明专利授权26项，申请美国专利1项、PCT专利1项；发表相关SCI论文45篇，被他人引用530次；三年来为企业新增产值9.8亿元、利润2.4亿元，培育了一家上市公司；培养博士、硕士生百余名，其中4名成长为大学教授……