注射用兰索拉唑冻干粉针及其制备方法
[专利摘要]本发明涉及一种注射用兰索拉唑冻干粉针及其制备方法。 该冻干粉针包括兰索拉唑、羟乙基淀粉、乙酰胺、氢氧化钠和注射用水，其中兰索拉唑：羟乙基淀粉：乙酰胺的重量比为2～4：4～6：1～3； 兰索拉唑、羟乙基淀粉和乙酰胺可形成良好的共晶化合物； 冻干粉的制备方法中，采用反复升降温进行预冻； 本技术方案生产的冻干粉剂成型良好，溶解性好，临床使用时与输液配合使用稳定性极佳，无肉眼可见的异物和不溶物。 颗粒现象。
【专利说明】
一种注射用兰佐拉冻干粉针及其制备方法
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种注射用兰索拉唑冻干粉针及其制备方法。
【背景技术】
兰索拉唑是日本武田药品工业株式会社开发的第二代质子泵抑制剂。 1991年在日本首次上市，1995年通过美国抗A认证，2000年全球销售额36.94亿美元。 美元，全球排名第六，同年为抗溃疡药市场第二大产品。
该药的化学名称为2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑]，分子式为Cl 14F3 化学S，分子量为369.36。 其结构式为：
[0004]
抑酸效果好，作用时间长，特异性强。 当分布在胃粘膜壁细胞的酸性环境中时，可转化为活性代谢物。 这种代谢物与酸中的代谢物相似。 产生位点的r,K+-ATP酶的巯基结合，通过抑制r,K+-ATP酶的活性来抑制酸分泌。 临床上主要用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎。 疗效显着，对幽门螺杆菌也有良好的抑制作用。
兰索拉唑在吡啶环的4位侧链上引入气体，并具有三氟乙氧基取代基。 其生物利用度比奥美拉唑高30%以上，亲脂性也比奥美拉唑好。 因此，在酸性条件下，本品能迅速透过细胞膜，转化为次磺酸及次磺酰衍生物而发挥药效。 其对HP的抗菌活性是奥美拉唑的4倍。
兰索拉唑在酸性条件下不稳定。 若口服，易被胃酸破坏，故不宜制成普通口服制剂； 同时，其水溶液对热和氧不稳定，不能经受高温焚烧。 细菌，因此不适合注射。 因此，兰索拉唑主要以冻干粉针剂的形式存在。 但由于兰索拉唑的水溶性较差，冻干复溶后容易产生肉眼可见的异物和不溶性颗粒。 尤其是与临床输液结合时，会出现大量细小颗粒，可引起栓塞、静脉炎以及肉芽肿、过敏反应等，临床应用风险较高，对患者用药安全构成极大威胁。
目前，针对兰索拉唑冻干粉针冲泡后出现的可见异物、不溶性颗粒等问题，已开展了大量的研究工作。 例如，就配方成分而言：专利和公开内容利用葡甲胺作为共溶剂。 有增加兰索拉唑水溶性的方法，但溶液的稳定性、再溶解性等问题尚未解决； 而通过添加聚乙二醇，虽然可以解决溶解性和再溶解性的问题，但容易发生溶血，并没有真正解决其稳定性问题； 为了增加药物的水溶性，添加乳化剂、载体材料、抗氧化剂、赋形剂等成分制成冻干粉针。 该技术由于添加了过多的赋形剂，增加了临床应用。 风险：乙二胺四乙酸二钠作为稳定剂，但乙二胺四乙酸二钠注射到血液后会与钙离子络合，导致骨钙流失，存在缺钙风险。
在兰索拉唑冻干粉剂的制备技术方面，目前的研究主要有：CN2.6、CN2.9、CN2.6采用直冷预冻工艺。 此类技术容易造成结晶。 产品冲调后可能会产生可见的异物或不溶性颗粒。
目前，兰索拉唑冻干粉针的配方和工艺没有解决产品冲调后可见异物、不溶性颗粒等问题，导致临床输液组合时出现大量细小颗粒，进入后血液中可引起栓塞、静脉炎、肉芽肿、过敏反应等，临床应用风险较高，对患者用药安全构成极大威胁。
[发明内容]
为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：
一种注射用兰索拉唑冻干粉针，包括以下成分：兰索拉唑、羟乙基淀粉、乙酰胺、氢氧化钠和注射用水，所述冻干粉成分中含有蓝色索拉唑：羟乙基淀粉：乙酰胺的重量比为2〜4 ：4~6：1~3； 优选地，各组分的重量比为：3:5:2；
该注射用兰索拉唑冻干粉针的制备方法，包括以下步骤:
(1)液体制剂：将注射用水注入液体制剂罐中，冷却至0-30℃，加入羟乙基淀粉、乙酰胺，搅拌溶解，加入兰索拉唑，搅拌至蓝色。科达唑溶解，调节pH至用氢氧化钠10.5~11.0，加水定容至满体积，向液体中加入0.1%(w/v)活性炭，室温搅拌20分钟，脱碳滤液经0.22μm滤膜过滤和灭菌；
(2)灌装、半加塞；
(3)预冻、干燥；
(4)真空塞，加盖，得注射用兰索拉唑冻干粉针。
其中步骤(3)中的预冻采用反复升降温预冻的方式；
步骤(3)中的干燥包括升华干燥和分析干燥，其中升华干燥是开启真空装置，保持真空度在10～200℃，在1小时内匀速升温至0℃，并保持温度在15-20°C。 20小时； 分析干燥为2小时内匀速升温至40℃，干燥4-6小时；
步骤(3)中的预冻方法为：以1-1.5℃/min的降温速度降温至-45℃，保温1-0℃，然后升温至-25℃。 C，加热速率为1.5-2.5℃/min。 ℃保温-2h，然后以1-1.5℃/min的降温速度冷却至-40℃，然后保温；
本发明的有益效果：
配方组成上，本品的助溶剂为乙酰胺，赋形剂为羟乙基淀粉。 乙酰胺作为共溶剂可以显着加快兰索拉唑的溶出速度，而羟乙基淀粉可以增加溶液的稳定性，兰索拉唑、羟乙基淀粉和乙酰胺可以形成良好的共晶化合物，增加了兰索拉唑冻干粉的溶解度。
制备方法方面，由于兰索拉唑水溶性较差，如果直接降温或降温过快，在预冻过程中容易析出晶体，并产生肉眼可见的异物或不溶颗粒。重构后。 本发明采用反复升降温预冻。 目的是使药液中的兰索拉唑、羟乙基淀粉和乙酰胺形成良好的共晶化合物，经反复处理后，产品表面外壳由致密变为疏松，改善透气性，更有利于水的升华。
采用本发明技术方案制备的冻干粉剂成型良好，复溶性好，临床使用时与输液的配伍稳定性优良，不会出现肉眼可见的异物和不溶性颗粒。 在稳定性考察过程中，产品各项指标也符合标准要求，大大提高了临床使用的安全性，保证了患者用药的安全。
【详细方式】
以下实施例将更具体地解释本发明，但本发明不限于这些实施例，并且这些实施例也不以任何方式限制本发明。
实施例1：
[0027] 处方
[0028]__
制备方法：
(1)液体制剂：将注射用水注入液体制剂罐中，冷却至30℃，加入40g羟乙基淀粉，加入10g乙酰胺搅拌溶解，加入20g兰索拉唑，搅拌至兰索拉唑溶解，用调节pH至10.5氢氧化钠，溶液中加水，溶液中加入0.1%（w/v）活性炭，室温搅拌20分钟，过滤除炭，滤液通过0.22皿滤膜过滤除菌；
(2)灌装、半加塞；
(3)冷冻干燥：预冻采用反复升降温预冻的方式，其特点是降温速度以1.5℃/min的速度降至-45℃，温度保持该温度，然后以1.5℃/min的升温速率升温至-45℃。 -25℃保温，然后以rC/min降温速率冷却至-40℃，保温； 升华干燥，打开真空装置，保持真空度10℃，1小时内匀速升温至0℃。 保持此温度20小时； 解析干燥，2小时内匀速升温至40℃，干燥6小时；
(4)真空塞盖，即得注射用兰索拉唑冻干粉针。
实施例2【00对处方】
[0036]
制备方法：
(1)液体制剂：将注射用水注入液体制剂罐中，冷却至0℃，加入50g羟乙基淀粉，加入20g乙酰胺，搅拌溶解，加入30g兰索拉唑，搅拌至兰索拉唑溶解，用调节pH至11.0氢氧化钠，溶液中加水，溶液中加入0.1%(w/v)活性炭，室温搅拌20分钟，过滤除炭，滤液通过0.22μm滤膜过滤灭菌；。
(2)灌装、半加塞；
(3)冷冻干燥：预冻采用反复升降温预冻的方式，其特点是以1.5℃/min的降温速度降温至-45℃，保温，然后以 2.5°C/min 的速度升高温度。 升温至-25℃保温，然后以1.5℃/min降温速率降温至-40℃保温； 升华干燥，开启真空装置，保持真空度20℃，1小时内匀速升温。 至0℃，在此温度下保持15小时； 分析干燥，2小时内匀速升温至40℃，干燥4小时；
(4)真空塞盖，即得注射用兰索拉唑冻干粉针。
实施例3
[0043] 处方
[0044]
[0045]
制备方法：
(1)液体制剂：将注射用水注入液体制剂罐中，冷却至15℃，加入60g羟乙基淀粉，加入30g乙酰胺搅拌溶解，加入40g兰索拉唑，搅拌至兰索拉唑溶解，用调节pH至10.7氢氧化钠，溶液中加水，溶液中加入0.1%(w/v)活性炭，室温搅拌20分钟，过滤除炭，滤液通过0.22μm滤膜过滤除菌；
(2)灌装、半塞；
(3)冷冻干燥：预冻采用反复加热和冷却预冻的方式，其特点是升温和降温速率为W1.2℃/min，降温速率降至-45 ℃，保温1.0℃，然后以W2℃/min升温速率至-25℃保温，再以1.2℃/min降温速率降温至-40℃保温； 升华干燥，开启真空装置，保持真空度15℃，在1小时内匀速升温至0℃，并在此温度下保持17小时； 分析干燥，2小时内恒速升温至40℃，干燥5小时；
(4)真空塞盖，即得注射用兰索拉唑冻干粉针。
[0化1] 比较例1 [00对处方] [0化3]
[]制备方法：
(1)液体制剂：将注射用水注入液体制剂罐中，冷却至0℃，加入50g羟乙基淀粉，加入20g乙酰胺搅拌溶解，加入30g兰索拉唑，搅拌至兰索拉唑溶解，用调节pH至11.0氢氧化钠，溶液中加水，溶液中加入0.1%（w/v）活性炭，室温搅拌20分钟，过滤除炭，滤液过0.22°滤膜过滤灭菌;
(2)灌装、半加塞；
(3)冷冻干燥：将灌装好的玻璃瓶放入已冷却至0℃的冻干箱中，迅速冷却至-40℃，保温冷冻3小时，然后抽真空，3℃冷冻。 1小时内温度升至0℃，维持0℃的时间为10-15小时。 3小时内温度升至30℃，维持30℃的时间为3-6小时（该冻干方法参见专利）；
(4)真空塞，盖上盖子，得注射用兰索拉唑冻干粉针。
对比实施例2
[0061] 本对比例的处方及制备方法参见[0061]处方
[0062]
制备方法：
(1)液体配制：将注射用水注入液体配制罐中，冷却至0℃，加入30g葡甲胺、30g兰索拉唑，搅拌使兰索拉唑溶解，用pH调节剂调节pH为11.5，加水至溶液中，向溶液中加入0.1%（w/v）活性炭，室温搅拌15分钟，过滤除炭，滤液经0.22皿滤膜过滤除菌；
(2)灌装、半加塞；
(3)预冻：首先将冻干机板温降至0℃，保温45min； 然后降温至-5℃，保温45min； 然后降温至-10℃，保温45min； 然后降温至-45℃，保温1。
(4)冷冻干燥：开启真空泵至0.02MPa，将冷阱降至-50℃，开始冷冻干燥。 首先匀速升温至-15℃，并维持在-15℃； 然后匀速升温至0℃，然后升温至30℃，并维持在30℃； 冻干完成；
(5)真空塞盖，即得注射用兰索拉唑冻干粉针。
对比例3
[0071] 本对比例的处方及制备方法参见[0071]处方
[0072]
[0073]
制备方法：
(1)液体配制：将注射用水注入液体配制罐中，加入30g兰索拉唑、10g葡甲胺和190g甘露醇，搅拌至全部溶解，用pH调节剂调节pH至11，溶液中加入注射用水，向液体中加入0.1%（w/v）活性炭，室温搅拌15分钟，过滤除炭，滤液经0.22μm滤膜过滤除菌。
(2)灌装、半塞。
(3)冷冻干燥：以1.2℃/min的速度降温至-47℃，保温冷冻3小时，打开真空阀抽至15℃，然后缓慢升温至-2℃ 7.5小时内匀速升温干燥2小时，6小时内匀速升温至7℃，4小时内匀速升温至40℃，保持温热干燥3小时。
(4)真空塞盖，即得注射用兰索拉唑冻干粉针。
[005]测试结果：
1. 全面检查结果
本发明实施例1～3和对比例1～3制备的注射用兰索拉唑全检结果如下表所示：
[0082]
全面检验结果表明：实施例1～3性能良好，溶解速度快，溶液澄清，不溶颗粒和肉眼可见异物均符合规定，pH值、水分、杂质均较小； 对比例1～3残留水分较大，杂质较多，对比例1复水率平均，对比例2、3外观性状较差，复水后溶液出现浑浊，不溶颗粒和肉眼可见异物不符合标准法规。 对比例2和3复溶后的pH值明显低于冻干前； 可以看出，实施例1～3的质量优于对比例1～3。
2. 兼容溶液的稳定性
参照注射用兰索拉唑冻干粉针说明书临床使用浓度，将本品溶于0.9%氯化钠注射液中，放置30分钟后考察配伍溶液的稳定性。
[0086]
配伍稳定性结果表明：实施例1～3和对比例1与0.9%氯化钠注射液配伍后，溶液澄清，不溶性颗粒和肉眼可见异物符合规定，pH值没有明显降低； 对比例2、3与0.9%氯化钠注射液混合后，溶液变浑浊，不溶颗粒和肉眼可见异物不符合要求，pH值明显下降。 可以看出，实施例1～3的相容稳定性优于对比例2和3。
3.长期稳定性考察结果
进一步考察本发明实施例1-3和对比例1-3制备的注射用兰索拉唑的长期稳定性(25℃±2℃，60％±10％，放置12个月)，结果如下表所示：
[0090]
[0091]
上述结果表明：实施例1～3制备的注射用兰索拉唑放置12个月后，外观及性状良好，复溶较快，溶液澄清，不溶颗粒及肉眼可见异物消失。符合规定，pH值降低。 不明显，杂质变化不大； 对比例1制备的注射用兰索拉唑的冲调率一般，溶液出现混浊、不溶性颗粒和肉眼可见异物不符合要求，且由于含水量和杂质较多，pH下降明显。 增幅明显； 对比例3制备的注射用兰索拉唑外观总体有颗粒感，复溶速度慢，溶液有混浊，不溶颗粒和肉眼可见异物不符合规定，P值明显偏低，杂质增加明显。 可以看出，实施例1～3的12个月长期稳定性优于对比例1和3。
[主权项目]
1. 一种注射用兰索拉唑冻干粉针，其特征在于，该冻干粉针包括以下组分:兰索拉唑、羟乙基淀粉、乙酰胺、氢氧化钠和注射用水，所述兰索拉唑的重量比:冻干粉组分中羟乙基淀粉：乙酰胺为2～4：4～6：1～3。 2.根据权利要求1所述的一种注射用兰索拉唑唑冻干粉针，其特征在于，冻干粉针组分中兰索拉唑:羟乙基淀粉:乙酰胺的重量比为:3:5:2。 3.根据权利要求1所述的注射用兰索拉唑冻干粉针，其特征在于，所述冻干粉针的制备方法包括以下步骤： (1)液体配制：将注射用水注入液体配制罐中，冷却。升温至0-30℃，加入羟乙基淀粉、乙酰胺，搅拌溶解，加入兰索拉唑，搅拌溶解兰索拉唑，用氢氧化钠调节pH至10.5~11.0，加水定容至满刻度，液体中加入0.1 。 %(w/v)活性炭，室温搅拌20分钟，脱碳滤液经0.22μm滤膜过滤除菌； (2)灌装、半加塞； (3)预冻、干燥； (4)真空堵漏，乳房罩盖，得注射用兰索拉唑冻干粉针。 4.根据权利要求3所述的一种注射用兰索拉唑冻干粉针，其特征在于，步骤（3)中的预冻采用反复升降温预冻方法。 5. 根据权利要求4所述的一种注射用兰索拉唑冻干粉针，其特征在于，步骤（3)中反复升降温的方法为：以1-1.5°C/min降低降温速度升温至-45℃，保温1_2h，然后以1.5-2.5℃/min的升温速率升至-25℃，保温1h-2h，然后以1-2℃的降温速率冷却至-40℃。 1.5°C/分钟 C、保温2小时。 6.根据权利要求3所述的一种注射用兰索拉唑冻干粉针，其特征在于，步骤（3)中的干燥包括升华干燥和分析干燥，所述升华干燥为开启真空装置，保持真空度在10～20Pa压力下，1小时内匀速升温至0℃，并保持该温度15～20小时； 分析干燥是在2小时内匀速升温至40℃。 (：，干燥4-6小时。
[文件号码]/
【开业日期】2016年8月24日
【申请日期】2016年5月31日
【发明人】张颖、徐玉超、李鹏、何华、杨春芬
【申请人】济南康和医药科技有限公司