说说项目工艺优化之十一——阿托伐他汀钙（之ATS-9杂质研究）

财星在《浅谈项目工艺优化第11期——阿托伐他汀钙（ATS-9水相合成，加氢新工艺让你幸福满溢）中分享了ATS-9的合成新工艺，本期财星将继续分享一些有关该中间体的优质研究主题。

这是由ATS-8合成ATS-9的比较经典的路线和方法。该学术论文介绍了仲胺杂质的生产途径和控制方法。

但广州某知名外企采用了这种工艺方法，结果如下：

ATS-9的纯度为97.47%。主峰前后各有 3 个杂质，其中 2 个杂质含量超过 1.0%。经MS检测出上述三种主要杂质，M+1分别为：233、216、314。

这三种杂质是什么，它们的产生机制是什么，如何控制？

1、232：ATS-9的M+1为274，杂质分子量比ATS-9小42倍。结合工艺，很容易推断出是甲醇的酯交换杂质。其生产机理主要是反应溶剂甲醇与叔丁酯发生酯交换反应。

作为反应溶剂，这种杂质是无法避免的。但实际上有这几种情况可以考虑：

(1)从产生的量来看，酯交换反应的速度不是很快。那么，是否可以通过降低反应温度或降低甲醇后处理精馏温度来减少甲酯的量呢？ ——答案是肯定的，但是效果不是太明显。蒸馏温度控制在30℃以下后，杂质含量可降至0.5%；

（2）该杂质的存在是否会影响产品的杂质含量？ ——结合工艺，最终酯会水解成羧酸，因此不会影响产品质量。然而，它可能会影响缩合中间体的质量。因此，从质量角度来看，虽然该杂质不会影响产品质量，但如果放宽限量，则中间体相应杂质的限量也需要放宽；

（3）如果放宽限制，是否会对产量产生不利影响。 ——根据工艺过程和产生的杂质量，会产生甲酯杂质，但产生速度非常慢。在45℃长期蒸馏条件下，杂质只会缓慢上升至4%左右。由于大部分会残留在缩合中间体中，因此不会影响产品的收率。

因此，根据工艺、收率和质量，不需要专门控制甲酯杂质的含量。按照5%这个相对宽松的标准来控制，可以达到比较理想的效果。不需要将杂质控制在0.5%以下。在这种情况下，您需要考虑更换溶剂或降低蒸馏温度。

2、216：M+1为216，比232的分子量小58。组合物的结构与丙酮叉基酯或叔丁酯密切相关。丙酮的分子量为58，叔丁基的分子量为57。

这种结构的形成需要直接构建N-OC=O键，难度较大；或者先构建N-OH，然后与羧酸缩合，但羟胺的形成也很困难，通常通过氧化氨来实现。变成N2O3，再转化为亚硝酸铵，再经过SO2还原等一系列过程，显然不符合条件。

该结构的形成具有一定的可行性，其形成机理如下：

通过对杂质的富集和纯化，发现有两个分子量相同的斑点。经鉴定进一步证实了上述结构，确认两个斑点为非对映异构体。这进一步验证了上述杂质产生机制。

生产机理可以推测，杂质的产生需要首先脱去羟基的丙酮叉基保护（在甲醇条件下，有一定的可能性），然后在强碱的作用下进一步脱去aH，与β-羟基脱水形成a,β-不饱和羧酸酯，最后在双键上加成氨基，形成外消旋结构的杂质。因此，杂质的形成除了溶剂之外，还必须有强碱的作用。那么反应体系中的强碱从何而来呢？ ——雷尼镍的制备是用NaOH溶解铝镍合金中的铝，形成骨架结构。因此，制备的雷尼镍催化剂中可能残留一定量的NaOH。经调查发现，所用催化剂的pH值为10！用10倍量的水和无水甲醇洗涤后，pH值降至8左右。重新洗涤的雷尼镍用于合成时，该杂质的含量降至0.2%以下。即通过控制雷尼镍的pH值，可以控制该杂质的含量。该杂质不能参与缩合反应，不会影响产品质量，仅轻微影响收率。

3、314：ATS-9的M+1为274，杂质分子量比ATS-9多40。 ATS-9 具有进一步反应的位点，很可能是氨基。很容易想到下面的结构：

这种杂质的反应机理也很容易理解：

在甲醇作用下，除去丙酮叉基的保护生成丙酮，丙酮与氨基脱水生成亚胺。该杂质产生量很少，不能参与后续步骤的缩合反应，对产品质量和收率没有影响。

杂质的结构推断一般是根据工艺和结构特征，结合MS进行的。当然，有时需要根据产品的杂质、极性等信息来判断猜测的合理性。如有必要，可富集纯化杂质进行结构确认，或设计合成路线进行杂质的定向合成以进一步确认。