(19) 国家知识产权局 (12) 发明专利申请 (10) 申请公开号 CN A (43) 申请公开日 2023.10.24 (21) 申请号 2.9 (22) 申请日 2022.04.02 (71) 申请人 盛和（中国）药业有限公司 地址 江苏省南京市经济技术开发区兴建路5号 (72) 发明人请求不公开姓名 (51) Int.Cl.A61K 9/19 (2006.01)A61K 31/4439 (2006.01)A61P 31/04 (2006.01) 权利要求书 1页 说明书 5页 (54) 发明名称 一种制备右兰索拉唑冻干粉针剂的优化方法 (57) 摘要 本发明公开了一种制备右兰索拉唑冻干粉针剂的优化方法右兰索拉唑，采用不加入活性炭步骤的工艺，得到的右兰索拉唑冻干粉针剂可避免活性炭引入的元素杂质及不溶性微粒对右兰索拉唑化合物的影响。A6 0 9 9 1 9 6 1 1N C CN A 1/1 page 1.一种右兰索拉唑冻干粉针剂的优化制备方法，其特征在于包括如下步骤：(1)将甘露醇和葡甲胺加入注射用水中，搅拌溶解，加入规定量的氢氧化钠搅拌溶解，再将规定量的右兰索拉唑加入上述溶液中搅拌溶解；(2)用氢氧化钠溶液调节溶液的pH值，再补足注射用水至足量；(3)灌装，冻干。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于注射用水预先降温至35℃以下，优选30℃以下。3.根据权利要求1-2任一项所述的制备方法，其特征在于调节pH为11.5-12.5，优选11.8-12.2。4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于冻干工序包括预冻、抽真空、一次干燥、二次干燥。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于预冻温度为-30--40℃，维持1-3小时。6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于一次干燥：升温至-20--10℃，维持0.5-2小时，升温至-10-0℃，维持1-3小时，升温至-5-5℃。 7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于二次干燥：升温至20-40℃，维持3-5小时。8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于预冻温度为-30至-40℃，维持1至3小时；抽真空；一次干燥：升温至-20至-10℃，维持0.5至2小时，升温至-10至0℃，维持1至3小时，升温至-5至5℃；二次干燥：升温至20至40℃，维持3至5小时。9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于冷冻干燥：将产品预冻至-35℃以下，维持2小时；抽真空； 一次干燥：升温至-15℃，维持1小时，升温至-5℃，维持2小时，升温至0℃；二次干燥：升温至30℃，维持4小时。
22 CN A 说明书 1/5页 一种右兰索拉唑冻干粉针剂的优化制备方法 技术领域 [0001] 本发明属于医药领域，具体涉及一种右兰索拉唑冻干粉针剂的优化制备方法。 背景技术 [0002] 右兰索拉唑是日本武田株式会社开发并上市的一种治疗胃食管反流的药物，该药物是质子泵抑制剂兰索拉唑的对映体，又称右兰索拉唑，用于治疗非糜烂性胃食管反流病伴有的烧心及不同程度的糜烂性食管炎。 [0003] 右兰索拉唑，化学名为 (R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]-亚磺酰基]苯并咪唑，其结构如式(I)所示： [0004] [0005] 活性炭在右兰索拉唑冻干粉针的制备过程中被广泛应用，因为它具有除杂、脱色、吸附热原、辅助过滤等作用。但在实际制备过程中，活性炭存在以下缺点：第一，活性炭中pH、氯化物、硫酸盐不合格或炭颗粒过细，使溶液带色，不易过滤，影响制剂质量；第二，活性炭中锌盐、铁盐不合格，如果铁盐含量高，输液中的某些药物，如维生素C、对氨基水杨酸钠等可能会变色。 三是脱色力差或不合格，导致制剂杂质含量增多。四是活性炭本身含有较多杂质，会污染药液，常造成制剂澄清度不合格、有颗粒，同时也影响制剂的稳定性。因此，配制大输液时，一定要选用一级注射用活性炭。
第五，活性炭受生产环境、包装、运输、贮存条件的影响，会吸收水分和空气而降低其吸附能力，若使用前不进行活化，会影响活性炭吸附热原和杂质的能力，影响制剂的质量。因此，使用前应根据具体情况进行必要的预处理，但处理比较繁琐。[0006]对于兰索拉唑冻干粉，现有技术公开了一些制备方法，公开了一种兰索拉唑冻干粉及其制备方法，专利公开了一种以右兰索拉唑为有效成分的冻干制剂及其制备方法，专利公开了一种右兰索拉唑冻干粉针剂及其制备方法和应用。在这一系列方法中，加入活性炭进行除杂、脱色等，必然会引入一些活性炭可能带来的风险，如：（1）活性炭原料来源、生产工艺多样，导致其含有的元素杂质不同。 有些元素杂质具有毒性，包括神经毒性、肾毒性；（2）活性炭可能将不溶性微粒引入制剂中，这些微粒大小为1～50μm，肉眼无法看见，但由于它们能随血液流动却不能被代谢，因此可能对人体造成难以察觉、潜在的严重危害；（3）活性炭对药物有一定的吸附作用，可能对右兰索拉唑主药产生一定影响。
为了消除活性炭带来的上述不利影响，亟待设计一种不涉及活性炭的右兰索拉唑冻干粉针剂的制备工艺。[0007]在基于ZL2.X的冻干粉针剂制备方法的进一步研发工作中，我们意外地发现，该工艺在不添加活性炭的情况下，对样品的各项指标，特别是细菌内毒素和无菌的控制没有明显的影响，避免了活性炭可能带来的一系列潜在风险。发明内容[0008]本发明的目的在于提供一种优化的右兰索拉唑冻干粉针剂的制备方法，主要是为了避免添加活性炭步骤带来的一系列风险。 [0009] 本发明还提供了一种右兰索拉唑冻干粉针剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤： [0010] 1.将甘露醇和葡甲胺加入注射用水中，搅拌溶解，加入氢氧化钠搅拌溶解，再将处方量的右兰索拉唑加入上述溶液中搅拌溶解； [0011] 2.用氢氧化钠溶液调节溶液pH值，再补足注射用水至足量： [0012] 3.灌装、冻干。 [0013] 在可选的实施例中，注射用水预先降温至35℃以下，优选降温至30℃以下。 [0014] 在可选的实施例中，调节pH值为11.5-12.5，优选11.8-12.2。
[0015] 在可选的实施例中，所述冻干工艺包括预冻、抽真空、一次干燥和二次干燥。[0016] 在可选的实施例中，所述预冻温度为-30至-40℃，维持1至3小时。[0017] 在可选的实施例中，所述一次干燥：升温至-20至-10℃，维持0.5至2小时，升温至-10至0℃，维持1至3小时，升温至-5至5℃。[0018] 在可选的实施例中，所述二次干燥：升温至20至40℃，维持3至5小时。[0019] 在可选的实施例中，所述预冻温度为-30至-40℃，维持1至3小时；抽真空； 一次干燥：升温至-20～-10℃维持0.5～2小时，升温至-10～0℃维持1～3小时，升温至-5～5℃；二次干燥：升温至20～40℃维持3～5小时。[0020]在可选的实施例中，冷冻干燥：将产品预冻至-35℃以下维持2小时；抽真空；一次干燥：升温至-15℃维持1小时，升温至-5℃维持2小时，升温至0℃；二次干燥：升温至30℃维持4小时。 [0021] 本发明的右兰索拉唑冻干粉针剂的制备方法， 无需添加活性炭， 对样品的各项指标， 特别是细菌内毒素及无菌的控制无明显影响， 避免了活性炭可能带来的一系列潜在风险。
具体实施方案 [0022] 实施例 1 冻干粉针剂的制备 [0023] 1、方案 ZL2.X (方案 1) 右兰索拉唑冻干粉针剂的制备 [0024] 按照表 1 处方制备右兰索拉唑冻干粉针剂。 [0025] 表 1 处方组成表 [0026] 原辅料名称 处方量 右兰索拉唑 400.0g 44CN A 规格 3/5 页 甘露醇 534.0g 葡甲胺 134.0g 氢氧化钠 56.0g 活性炭 40.0g 注射用水 补足 40.0kg [0027] 制备工艺如下： [0028] 1、称取处方量 80％的注射用水，调节注射用水温度至 30℃以下备用； [0029] 2.按处方依次称取甘露醇、葡甲胺加入注射用水中，搅拌均溶，加入处方量的氢氧化钠搅拌溶解，再将处方量的右兰索拉唑加入上述溶液中搅拌均溶； [0030] 3.用0.5mol/L氢氧化钠溶液调节溶液pH为11.5-12.2之间，再补足注射用水（30℃以下）； [0031] 4.加入0.1％活性炭，搅拌15分钟，过滤，除去活性炭； [0032] 5.检测中间体，计算灌装量； [0033] 6.灌装，半塞，置于冻干机内冻干。冻干工艺见表2。
表2 冻干工艺表二、采用本发明优化的工艺方案(方案2)制备右兰索拉唑冻干粉针剂，按照表3处方制备右兰索拉唑冻干粉针剂。[0039]表3处方组成表[0040]原辅料名称处方量右兰索拉唑 800.0g甘露醇 1068.0g葡甲胺 268.0g氢氧化钠 112.0g注射用水 加至80.0kg[0041]制备工艺如下：55CN A说明书第4/5页[0042]1、称取处方量80％的注射用水，将注射用水加热至30℃以下备用； [0043] 2. 根据处方， 依次称取甘露醇、 葡甲胺加入注射用水中， 搅拌均勻溶解， 加入处方量的氢氧化钠搅拌溶解， 再将处方量的右兰索拉唑加入上述溶液中搅拌均勻溶解； [0044] 3. 用 0.5mol/L氢氧化钠溶液调节溶液的 pH 值至 11.5-12.2 之间， 再补足注射用水 ( 30°C以下 ) ； [0045] 4. 检测中间体， 计算装量； [0046] 5、灌装、半塞、在冻干机中冻干，冻干工艺见表4。[0047] 表4 冻干工艺表[0048] [0049] [0050] 实施例2 两种制备工艺的考察[0051] 本发明对ZL2.X制备工艺进行优化，不再添加活性炭，通过对前后制备工艺所得成品各项指标的考察，判断不添加活性炭的工艺是否合理。
[0052]分别采用本发明优化的制备工艺方案2和方案ZL2.X(方案1)制备工艺制备冻干粉针剂，样品检验结果见表5。[0053]表5工艺对比66CN A说明书第5/5页[0054][0055]将两种方案的冻干样品进行冻干后发现，两种方案的冻干样品的收率、性状、澄清度及色泽、pH值、相关杂质含量、对映体、水分、可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素、无菌性均无明显差异，说明本发明所涉及的制备工艺不添加活性炭，仍能达到与添加活性炭工艺相同的效果。[0056]需要说明的是，以上所述仅为本发明的优选实施例，并非旨在限制本发明的范围。 凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。77