干粉活性炭 肺部药物递送系统在肺部感染治疗领域的现状和进展
肺部给药系统在肺部感染治疗中的现状与进展
来源
药物研究
作者
李楠 刘畅 刘宏斌
天津药物研究所
概括
近年来社区获得性肺炎已成为最常见的肺部感染，发病范围广泛，对健康构成严重威胁。本文就细菌对抗菌药物的耐药性研究、药物递送系统（DDS）在肺部感染治疗中的优势与难点进行综述和总结，简单介绍抗菌药物在肺部治疗中的现状，探讨当前抗菌药物载体用于肺部感染递送，特别是针对铜绿假单胞菌（PA）感染的研究进展，旨在为解决抗菌药物治疗面临的重大难题、突破肺部生物屏障、提高药物在感染病灶内的生物利用度提供新思路。
关键词
抗菌药物；细菌耐药性；铜绿假单胞菌；吸入制剂；药物输送系统
文本
肺部感染已成为全球第三大死亡原因，仅次于心脑血管疾病[1]。上呼吸道感染大多由病毒侵入呼吸道引起，下呼吸道感染则可能由病毒、真菌、细菌、衣原体、支原体等病原微生物引起。其中，铜绿假单胞菌(a，PA)是临床上最重要的条件致病菌之一，其引起的肺部感染多为难治性慢性感染，常见于囊性纤维化(CF)、弥漫性全细支气管炎和支气管扩张症[2-3]。临床治疗中常采用抗菌药物，但传统的口服或静脉治疗导致抗菌药物全身分布，感染部位有效药物浓度低，不能达到治疗所需的最低抑菌浓度，且易诱发细菌耐药突变，不利于肺部感染的有效防治[1]。 世界卫生组织已将细菌耐药性确定为人类健康的三大威胁之一[2]。因此，如何将抗菌药物顺利地输送到感染病灶处，同时降低细菌耐药性，成为有效治疗肺部感染的巨大挑战。局部给药抗菌药物，如用于治疗肺部感染的吸入气雾剂，起效迅速，只需要相对较低的药物剂量就能作用于局部，在靶部位达到较高的药物浓度，可以更有效地消灭细菌，减少耐药病原体；还可以减少全身暴露，从而减少药物不良反应[4-5]。
慢性呼吸道感染常采用吸入性抗生素治疗[6]。早期制剂并非专门设计用于吸入雾化治疗（如庆大霉素注射液的雾化吸入），引起严重的支气管刺激。1997年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准妥布霉素吸入制剂用于治疗PA感染的CF患者[7]，在改善CF患者肺功能、减少住院频率方面展现出良好的临床前景。随后，干粉给药系统（DDS）制剂被开发出来，以增强抗生素的肺部输送效率、减少抗生素用量、提高抗生素的肺部安全性并避免产生耐药性。吸入制剂除了用于治疗CF相关感染外，还可用于其他下呼吸道感染[7-8]。
随着人们对肺部给药研究的不断深入，纳米载体等药物递送系统（DDS）用于局部肺部给药的应用逐渐受到关注。DDS具有突破肺部生物屏障的能力，有利于细菌感染的清除和防止耐药菌的产生。虽然国内外研究者对DDS在肺部给药治疗领域进行了大量的研究，但目前的先进技术还不能满足抗菌药物肺部治疗的理想要求，细菌耐药性的不断提高仍然可见。本文将对肺部感染治疗的难点、抗菌药物的耐药性及吸入给药的优势、肺部给药的要求进行归纳总结，以期为基于DDS的肺部吸入抗菌药物的研发提供参考。
抗菌素耐药性和外用药物的益处
由金黄色葡萄球菌、肠球菌或铜绿假单胞菌 (PA) [9] 等致病微生物引起的人类细菌感染占全球死亡率的很大一部分 [10]。在大多数情况下，感染患者会接受强效抗生素治疗，这些抗生素通常通过口服和/或静脉注射给药 [6]。特别是，通常使用较高剂量的抗生素来治疗慢性感染。
它们虽然对感染有良好的治疗作用，但也存在一些缺陷：①大剂量抗生素反复使用可能引起药物不良反应、剂量蓄积及急性毒性反应，如妥布霉素反复大剂量给药可引起急性/慢性毒性，特别是肾小球滤过率降低[11]；②抗生素在非治疗部位使用或蓄积（如影响结肠正常菌群）会导致耐药性的发生，影响疾病的有效控制和治疗[12]；③更重要的是抗生素的生物利用度低，增加了治疗部位所需的最低抑菌浓度（MIC），造成细菌耐药性的快速发展[12-13]。虽然合理使用抗生素可以避免药物不良反应，但细菌耐药性已经成为细菌感染治疗最紧迫的威胁之一，一些耐药菌甚至对多种抗生素产生了耐药性[14-16]。
其中革兰氏阴性菌引起的细菌耐药性最为严重，其中肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌对几乎所有抗菌药物均耐药[17]。目前，铜绿假单胞菌的临床治疗面临细胞通透性低、多种药物的主动外排泵、生物膜形成、灭活酶的产生以及染色体编码的β-内酰胺酶突变等问题[3,18]。
目前临床批准使用的抗菌药物的靶点通常位于细菌细胞膜或细胞质内某处[15]。在临床治疗中，抗菌药物需要以高浓度到达靶点以克服潜在的低药敏性。虽然抗菌药物给药至肺部具有良好的治疗效果，但肺部具有自身的防御机制，可以限制外来生物进入肺部。近年来，研究人员通过改变可吸入颗粒的大小、形状、表面电荷和溶解度等，克服肺部自身的防御机制，提高吸入制剂的雾化性能。
吸入性抗菌药物治疗肺部感染的困难
医院获得性铜绿假单胞菌是全球范围内院内肺部感染的主要原因之一。在医院感染监测系统报告的革兰氏阴性病原体中，铜绿假单胞菌排名第二 [19]。铜绿假单胞菌是 CF 患者中最常见的病原菌，被认为是此类患者发病和死亡的主要原因 [20]。生物膜对抗菌药物具有天然耐药性，这可能是细菌感染反复发作和持续存在的根本原因。据报道，吸入给药是治疗呼吸道细菌感染最有效的方法，可将药物直接输送到患处 [5, 20]。研究表明，吸入抗生素可以减少病情恶化的频率，显著降低气道细菌密度，恢复肺功能，最重要的是，改善肺部感染患者的生活质量 [21]。然而，吸入抗生素目前在清除细菌感染方面面临一些困难。
2.1 药物的生物利用度
肺内衬液总量很少（约150 mL），分布在很大的上皮表面（140～160 m2），厚度为0.07～15 μm[22-23]，因此对药物的水溶性要求很高[24]。由于目前临床上使用的吸入性抗生素疗效较低，且需要的剂量相对较大（高达100 mg），因此吸入性抗生素的水溶性至关重要。
2.2 肺脏的药物清除机制
药物通过气血屏障吸收进入体循环以及肺部对药物的清除机制（如黏膜纤毛清除和巨噬细胞吞噬作用[25]）可能是影响药物在气道内尽可能长时间维持最低抑菌浓度（MIC）的关键因素[26]。此外，反复使用大剂量抗菌药物而没有控制释放、没有靶向输送到病变部位，也可能对健康肺细胞产生毒性[27]。
2.3 PA 抗性机制
最新研究表明，目前临床上使用的吸入性抗菌制剂只能阻止病原菌的播散、减少对气道组织的损伤[28]，而不能完全消除感染。PA作为革兰氏阴性病原菌，对多种抗菌药物具有天然耐药性，其生物膜形成是使肺部PA感染复杂化的关键因素。PA形成生物膜后，可通过以下方式阻止抗菌药物的渗透：①降低细胞壁通透性；②吸附抗菌药物灭活酶，促进抗菌药物水解；③生物膜下细菌处于“休眠状态”，敏感性降低；④阻止机体免疫系统清除细菌，产生免疫逃逸等机制，使抗菌药物难以清除[15，29]。此外，生物膜细胞外基质主要由藻酸盐、胞外聚合物、脂质和DNA组成，是抗菌药物渗透的重要屏障[30]。 氨基糖苷类药物尤其是妥布霉素不能完全渗透到生物膜基质中，因为妥布霉素与生物膜成分之间有很强的相互作用[3, 30-31]。
肺上皮表面覆盖一层黏液，黏液具有水凝胶状结构，主要由水、黏蛋白（糖蛋白）、DNA、蛋白质、脂质和细胞碎片组成[32]。它是病原体定植的第一个部位，也是进入人体的主要部位。尽管黏液具有屏障作用，但黏液不能完全保护上皮组织免受病原体定植等外部威胁[33]。一旦病原体超过人体的天然防御系统，黏膜就可能成为细菌感染和耐药性的有利环境。值得注意的是，囊性纤维化（CF）患者肺部积聚的粘稠黏液使其成为细菌感染的温床。人们已经认识到，黏液包裹的生物膜可以持续存在数十年，并且无法完全消除。天然带负电荷的黏液基质可能成为更强的屏障，阻止抗菌药物渗透到作用部位[31]。因此，形成生物膜的细菌更难通过常规吸入给药治愈。
2.4 治疗细菌感染的新技术
目前，欧洲仅批准四种吸入性抗生素用于治疗 CF 相关 PA 感染，包括粘菌素（及其前体药物粘菌素甲磺酸盐）、妥布霉素、左氧氟沙星和氨曲南 [34-35]。一旦病原体对某种药物产生耐药性，仍很难联合使用现有的不同类型的抗生素来对抗肺部感染并减少细菌耐药性的发生 [34]。
细菌感染的最新治疗方法包括噬菌体疗法、免疫疗法和疫苗接种，以及新型抗菌药物的发现和合成。这些发现的主要目的是获得更好的渗透性，穿透细菌细胞壁和周围的环境屏障，在作用部位获得更好的生物利用度[14,36-38]。这些新的活性物质或治疗方法往往选择性地杀死特定的细菌，而不会损害其他细菌和正常细胞。群体感应抑制剂（QSI）可以有效抑制生物膜结构，使细菌对抗菌药物更加敏感。这种方法已显示出良好的效果，尤其是与已获批准的抗菌药物联合使用时，可以显著提高对抗细菌生物膜的疗效[39]。QSI不会干扰细菌生长，从而避免抗菌素耐药性；它们通过群体感应系统抑制细菌扩散并防止生物膜形成。然而，研究发现，大多数QSI的水溶性较差，这会影响其生物利用度，从而限制其疗效，并使它们无法通过吸入给药[40]。
研究人员试图通过提高现有抗菌药物的疗效来克服细菌耐药性。目前，已合成出仅作用于靶位点的前体药物 [15]，有望降低抗菌药物本身引起的毒性，例如粘菌素及其前体药物。然而，由于活性药物成分的物理化学性质和药物性质的影响，这一目标仍然难以实现 [41]。
因此，无论是发现新的抗菌药物还是提高现有抗菌药物的疗效，对抗细菌耐药性的关键之一就是提高药物在感染病灶内的生物利用度，因此需要一种有效的给药系统，使其能够直接作用于局部，实现高剂量、持续的局部药物分布。
药物输送系统在肺部感染治疗中的应用
3.1 DDS 在治疗肺部感染方面的优势
与传统（口服或静脉）给药相比，肺部给药抗生素在治疗呼吸道细菌感染方面可以取得更好的效果，显著提高其生物利用度，减少严重的全身不良反应[1-2, 6]；同时，肺部给药在剂型技术上也面临一些困难。
理想的DDS必须解决活性药物成分（API）在疗效方面的某些限制，如水溶性差、药物分子难以递送至肺部、诱导高毒性的风险等[42]。增加比表面积可以提高水溶性差的药物的溶解速度，增加水溶性差的抗菌药物在肺内膜液中的溶解度，控制药物释放，合理选择聚合物载体，防止药物快速清除，并将可能的不良反应降到最低。纳米粒子的粒径低于粘膜纤毛识别和清除的最佳尺寸范围[32, 43]。避免或限制粘膜纤毛清除和肺泡巨噬细胞吞噬作用，同时将抗菌药物保留在肺内膜稀薄的液体中，可以提高药物的生物利用度[1-2, 44]。
吸入性抗菌药物可使局部药物浓度在MIC以上维持较长时间[26]。纳米颗粒可通过修饰获得对细菌细胞膜更好的亲和力。尽管存在争议且缺乏临床证据，但纳米药物确实可以提高药物穿过生物屏障（生物膜和/或粘液）的性能，更直接、更持续地将药物运送到靶位，提高抗菌活性，从而减少细菌耐药性和复发性感染[45]。多功能载体可以实现具有不同功能活性的药物的共同递送。纳米技术的灵活性为对抗细菌耐药性，特别是治疗细菌性肺部感染提供了更多可能性。
3.2 肺部给药系统的要求
为了提高抗菌药物治疗肺部感染的疗效，必须使药物在肺部优先沉积并发挥治疗作用。DDS应实现高载药量和高包封率，同时提高药物的生物利用度和体内吸收率。此外，DDS应能同时递送多种活性药物，以协同提高治疗效果。对DDS的进一步修饰可增强其与靶位的亲和力，减少不良反应。制备此类载体的材料应无毒、生物相容性和可生物降解性，药物在体内释放后可被清除[46]。
吸入装置和气雾剂的性能是影响吸入制剂肺部沉积的重要因素。根据药物制剂肺部沉积和治疗的具体需要，选择吸入装置（雾化器、定量吸入器和干粉吸入器）。空气动力学粒径为0.5～5μm的颗粒能被有效吸入并沉积在肺泡区[47]。
纳米医药领域的重点已从制造简单的载药载体转向设计具有所需特性的纳米载体以实现特定的靶向功能甚至成像，从而更好地控制递送并克服生物屏障。然而，过于复杂的药物递送系统难以通过临床前研究，使纳米药物无法真正应用于患者。多功能载体的制备在大规模生产中仍然很困难。因此，寻找符合抗菌药物肺部递送所需要求的药物辅料是亟待解决的问题之一。与口服或肠外途径相比，批准用于肺部递送药物的辅料数量非常有限，安全性问题是吸入式DDS开发的主要问题[1]。在临床前研究中，采用简单的策略，在目前批准的制剂中使用聚合物或对其进行修改以开发高药物递送系统，以达到提高治疗效果的目的。
值得注意的是，由于实际输送到肺部的载体数量有限，在开发DDS时应优先考虑载药性能。虽然可以通过优化工艺参数来最大化包封率，但实现足够高的载药量仍然是研究人员面临的难题，因此载药量是优质DDS的首要因素之一。
3.3 DDS 与肺生物屏障的相互作用
PA 是一种条件性致病菌。慢性 PA 感染持续存在于小气道中，可导致 CF 患者复发性 PA 感染 [3]。尽管药物分子或载药 DDS 已成功递送至目标部位，但肺部生物屏障的存在可能会阻止它们发挥作用。考虑到呼吸道细菌生物膜感染，限制药物运输的生物屏障包括细菌细胞膜、生物膜、粘液、粘膜生物膜和肺免疫调节剂。由于最终目标是治疗生物膜感染同时克服细菌耐药性，因此抗菌药物应能穿过上述屏障并沉积在细胞膜或细菌细胞质中。普通吸入制剂无法满足这一目标，因此需要对传统 DDS 进行改进和修改，以满足穿过肺部生物屏障的要求 [2]。
通过改善DDS的粒径、电荷、表面化学性质及形貌，使其能够更好地穿透生物屏障。生物屏障穿透性能好的颗粒一般粒径小（100～200nm粒径可以兼顾转运和载药性能）、表面性质良好（PEG或两性离子修饰）、表面形貌光滑。研究表明，粒径小于200nm的球形PEG化纳米粒可以穿透黏液、生物膜等生物屏障，实现高效转运[48]。表面电荷为中性、粒径较小的颗粒可以延长在体内的滞留时间，但PEG或两性离子表面修饰可能会降低颗粒表面的载药性能。因此，设计穿透生物屏障的DDS时应综合考虑各方面因素。
肺部有其特殊的药物清除机制，异物进入肺部后必然会被自然清除，因此DDS在肺部的滞留时间取决于肺清除率。能突破生物屏障的颗粒要么被细胞吸收，要么被肺泡巨噬细胞吞噬。气道上皮细胞为假复层纤毛柱状上皮，是黏膜纤毛清除的主要部位，药物吸入肺部后滞留于肺黏膜内。黏液层保护下的肺泡上皮细胞是难溶性药物发挥作用的主要屏障，它们只有穿过黏液层才能逃避纤毛清除，到达肺泡上皮黏液层发挥治疗作用[32, 43]。黏液层和生物膜/黏膜生物膜也可以通过静电相互作用吸附颗粒[32]。 当DDS被吸入肺部时，巨噬细胞会识别纳米颗粒并通过吞噬作用将其从肺部清除。一些纳米颗粒也可能粘附在巨噬细胞的上皮表面或细胞膜上。
肺部给药系统治疗PA感染的研究现状
妥布霉素和多粘菌素E甲磺酸钠是临床上用于治疗PA感染最常见的吸入性抗菌药物。环丙沙星干粉吸入器（DPI）在III期临床研究中显示出治疗肺部PA感染的良好效果[7,49]。在临床治疗中，在许多严重且耐药的CF相关感染病例中，DPI（尤其是妥布霉素DPI）的疗效仍然受限于如何在感染病灶中富集足够的药物剂量[50]。疗效有限可能与药物清除速度快、穿透黏液和生物膜的能力差以及药物在与肺内微环境相互作用时失活有关。因此，除了开发有效的抗菌药物递送系统外，还可以通过一些最新的药物递送技术来增强抗菌药物的治疗效果。
目前抗菌药物的给药系统研究较多，常用的载体有脂质体；微乳和纳米乳；固体脂质纳米粒；聚合物颗粒，包括由合成聚合物制成的颗粒[如二氧化硅颗粒、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)颗粒]、由天然聚合物制成的颗粒(如壳聚糖衍生物或海藻酸盐)和金属纳米颗粒(如金、银、二氧化钛纳米颗粒)等，均具有抗菌性能。目前，其在预防细菌定植和去除微生物生物膜方面的相关研究已广泛开展[51-54]。考虑到PA感染需要长期给药，可生物降解材料应是吸入给药的首选载体。
研究表明，包封率和载药量是决定吸入式DDS的关键因素之一。粒径是影响吸入式DDS治疗效果的另一个重要参数，提高载药量可能会增大药物递送系统的粒径。因此，虽然真正的纳米材料粒径应小于100纳米，但实际应用中常采用亚微米范围（即100-900纳米）来装载更高剂量的药物。载药量较高的脂质体和聚合物颗粒粒径均大于500纳米，不利于穿透生物屏障，它们也是肺清除机制的理想靶点。除非药物载体系统设计成可以穿透生物屏障，否则将无法将治疗药物递送到特定位置。
4.1 脂质体
目前，肺部给药最常用的DDS是脂质体。磷脂是肺泡表面的主要活性物质，脂质体特殊的磷脂双层结构使其具有更好的生物相容性，易于通过肺泡。通过改变磷脂双层的组成可以控制双层强度和表面性质，从而调节药物的包封率和释放稳定性[55]。常规制备的载有抗菌药物的脂质体的最大载药量接近60%，有望提高抗菌药物在靶区的生物利用度，从而提高治疗效果。与吸入游离药物溶液相比，将药物装载到脂质体中可以显著减少抗菌药物在肺细胞中引起的不良反应。然而，这些载有抗菌药物的脂质体制剂只能通过降低MIC略微提高治疗效果。 药物在感染病灶内的滞留时间并未得到明显改善，可能是由于抗菌药物从脂质体中释放过多所致[56]。大多数抗菌药物在短时间内（10 min 至 2 h）累积释放量达到 100% [55]。对脂质体进行进一步修饰，可以避免由于药物分子与脂质体非特异性结合而导致药物的突然释放，但修饰也可能影响脂质体的稳定性。微乳、纳米乳和固体脂质纳米粒载药的抗菌药物系统亦是如此，但它们的载药量远远不如脂质体制剂。
4.2 聚合物纳米粒子
聚合物纳米粒可以通过共价或非共价键与药物结合，可以更好地载药和控释，并能更好地防止药物的突然释放。对聚合物载体进行修饰可以获得理想的DDS性能。但载药量仍然是限制DDS用于肺部感染治疗的关键，通常吸入性DDS的载药量低于5%，因此基于聚合物纳米粒的DDS尚未应用于患者。
装载单一抗菌剂的DDS不会减少用于治疗感染的抗菌剂的剂量；在某些情况下，它甚至可能会增加剂量。尽管存在这些挑战，但开发的DDS在降低生物膜中细菌的活力方面已显示出积极的结果，其功效超过了相应的游离药物。
最近的研究集中于开发可同时递送多种活性药物的DDS，以增强互补治疗效果。将多粘菌素B与不同分子量的聚苯乙烯磺酸盐制备成含有多粘菌素B的聚合物纳米粒，结果表明对PA的抑制活性提高了10 000倍[57]。等[39]将法呢醇（QSI）添加到环丙沙星脂质体中，结果表明环丙沙星的最低生物膜清除浓度（MBEC）为0.128 μg·mL-1，与环丙沙星的MIC（0.125 μg·mL-1）基本相同。联合治疗可减少抗生素的用量，对防止抗生素耐药性具有重要意义。但尚无体内研究表明其可完全消除感染。
4.2.1 重组人脱氧核糖核酸酶I功能化聚合物纳米粒子
开发了一种新型妥布霉素聚合物纳米递送系统。使用等温滴定量热法将妥布霉素负载到壳聚糖/海藻酸盐纳米复合颗粒 (NPs) 中。结果表明，载药 NPs 以剂量依赖性方式有效清除 PA。特别是在 PA 感染前使用 NPs 进行预防性治疗可提供更长时间的抗菌保护，存活率从游离药物的 40% 提高到 80%。然后使用重组人脱氧核糖核酸酶 I (DNase) 对妥布霉素 NPs 进行功能化，并证实 DNA 降解可以提高 NPs 对 CF 粘液的通透性，并以浓度依赖性方式显着抑制细菌生物膜的形成。妥布霉素 NPs 具有克服粘液屏障、增加局部药物浓度、避免全身不良反应和改善 CF 预后的优势 [9, 50]。
4.2.2 海藻酸盐改性聚合物纳米粒子
另一项研究利用海藻酸盐裂解酶功能化壳聚糖纳米粒，递送环丙沙星治疗 CF 患者的 PA 感染 [58]。海藻酸盐是 PA 生物膜的关键成分，负责表面黏附和生物膜稳定性，其裂解酶可通过降解 PA 生物膜中的海藻酸盐成分来治疗肺部感染。FTIＲ证实环丙沙星与壳聚糖有良好的相容性。将环丙沙星负载到改性壳聚糖纳米粒中，可延长局部 MIC，并显著减少 PA 生物膜的聚集和形成 [59]。李等 [60-61] 将铋-乙二硫醇混合物（一种生物膜还原剂）添加到妥布霉素脂质体中。 结果表明，脂质体（-TOB）可以有效地破坏细菌的法定感应系统，从而显着减少脂肪酶，壳聚糖酶和蛋白水解酶的产生，并显着降低细菌计数CFU与自由药物相比，与TOB相比，-TOB可以降低 and conf cons and cons的产生。
4.2.3修饰的壳聚糖聚合物纳米颗粒
近年来，对可生物降解的DD的研究集中在多糖，尤其是壳聚糖，由于其粘膜粘附和抗菌活性被广泛使用。壳聚糖还可以在化学上修改以治疗肺化合物[62]。 P-硝基苯甲醛的取代程度可以优化活性，同时最小化细胞毒性，这表明该方法也可以在其他氨基官能化的生物降解材料上进行探索，并通过释放甲壳虫损害的氧化物（NO ）（ of ）。二级胺化的寡糖少量少量的大分子可大大提高其水溶性的有效载荷，从而使它们渗透到PA生物膜的细胞外基质中。寡糖可以在整个生物膜中迅速结合细菌，从而增强对生物膜的杀伤作用[48]。 将环沙星载入修饰的壳聚糖NP可以延长局部MIC，并显着减少PA生物膜的聚集和形成[59]。与自由药物相比，脂肪酶，壳聚糖酶和蛋白水解酶的含量显着降低了细菌计数CFU，这表明-TOB可以减少群体感应系统和毒力因子的产生，并改善慢性肺部在CF患者中的慢性肺部感染的治疗效果[65]。单独不会改变生物膜的物理特性。
4.2.4聚合物 - 抗微生物药物结合物
可以通过简单的化学方法直接与抗菌药物结合壳聚糖，以减少不稳定的亚胺键。消除革兰氏阴性细菌PA的生物膜。这表明将抗菌药物与壳聚糖寡糖联系起来可能有助于抑制细菌耐药性[65]。
聚合物 - 毒物的缀合物为DDS提供了潜在的优势：①溶解性增加，并保护活跃的分子免受生物环境的影响；与聚合物[58]相比，天然多糖材料（例如纤维素醚或壳聚糖）具有丰富的活性官能团，并且与现有的抗菌药物相比，这种结合物具有更好的水均衡状态。
综上所述
尽管国内和外国研究人员在PA感染上投入了大量精力，但只有少数药物被批准用于临床治疗，而聚合物是最常见的抗菌药物递送载体，它们具有简单的准备过程，生物相容性和生物降解性，并且可以在培养基中相对稳定，可以改善药物剂量的药物抗体抗体。
目前，诸如配方设计和材料合成之类的方法已成功地用于最大化药物载荷，并同时提供多种活性药物来打击细菌感染并防止细菌耐药性，并且在不同的生物学环境中评估了细菌感染的不同阶段的功效（例如，在不同的生物学环境中（例如，或）。 ED用于补充细菌生物膜感染。结果表明，这种方法可以增强药物的抗菌活性并减少抗菌药物的剂量，从而避免使用细菌耐药性的问题（例如，结合疗法）。
聚合物 - 抗药性药物的结合物和聚合物修饰可以控制体内药物的释放，并在体外生物膜感染清理测试中增强抗菌活性，但是，在体内尚未确认肺部受到良好的治疗方法。需要进一步优化。在吸入的制剂的发展过程中，应重点放在一个问题上。并更好地设计肺部药物输送系统的配方过程，以克服吸入制剂的临床应用中的困难。
参考
有关详细信息，请参见药品研究