本发明涉及冻干粉针剂的制备，具体涉及一种注射用头孢呋辛钠冻干粉针剂的制备方法。
背景技术：
头孢呋辛钠（）为头孢菌素衍生物，抗菌作用与头孢美唑相似，为广谱抗生素，尤其对大肠杆菌、克雷伯菌、枸橼酸杆菌、肠杆菌、沙雷菌及吲哚阳性变形杆菌有较好的抑菌作用。对多种细菌产的β-内酰胺酶极为稳定，对产β-内酰胺酶的细菌也有较强的抗菌作用，但对假单胞菌无效。头孢呋辛钠作用机制与其他头孢菌素类药物相似，主要通过抑制细菌细胞壁的合成而起杀菌作用。用于治疗敏感细菌所致的呼吸道感染、泌尿道感染、肝胆感染、腹膜炎、妇科感染、脓毒症、心内膜炎、前庭大腺炎等适应症。
公告号为中国发明专利公开了一种注射用头孢呋辛钠组合物粉针剂及其制备方法，以头孢呋辛钠和苯甲酸钠为主要原料，采用异丙醇-水体系沉淀法直接沉淀粉针剂，其中苯甲酸钠用于提高头孢呋辛钠的药物稳定性，但由于苯甲酸钠在口服制剂中常作为防腐剂使用，因此用于注射时存在一定的安全隐患；且本发明公开的制备方法采用异丙醇-水体系沉淀头孢呋辛钠，虽然后续进行了干燥，但是制备出的头孢呋辛钠粉针剂中可能仍存在残留溶剂异丙醇，注射后对人体可能产生一定的不良影响；
公告号为中国发明专利公开了一种注射用头孢呋辛钠的药物组合物及其制备方法。该注射用粉针剂由头孢呋辛、碳酸氢钠、山梨酸钾、pH调节剂和注射用水制成。制备过程中使用了大量辅料，其中山梨酸钾在最新研究中发现会损伤白细胞，严重时还具有遗传毒性，即破坏遗传信息，引起基因突变，甚至致癌。制备过程中采用四氢呋喃/丙酮溶液使头孢呋辛结晶，也会导致制备的粉针剂中存在残留溶剂，从而对人体造成危害。同时，制备粉针剂时控制药液pH值为4.5-5.5，使用该药液制备的冻干粉针剂具有一定的刺激性。 在冻干过程中，需要近57个小时，冻干时间长，生产成本高。
技术实现要素：
针对上述问题，本发明提供了一种注射用头孢呋辛钠冻干粉针剂的制备方法。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：
一种注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤：将头孢拉宗钠第一次溶解于水中，进行脱色；缓慢滴加稀酸调节pH值为2.3～3.1进行结晶；将得到的头孢拉宗再次加入注射用水中，缓慢滴加碱溶液直至体系pH值为6.4～6.8，进行第二次脱色；除菌过滤；将得到的药液经预冻、升华干燥、解析干燥，即得注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂。
其中，升华干燥包括如下依次进行的步骤：
以3-5℃/h升温至-31--29℃，进行第一次升华干燥，干燥时间为1-2h；
以3-5℃/h升温至-21--19℃，进行第二次升华干燥，干燥时间为2-3h；
以2-3℃/h升温至-11--9℃，进行第三次升华干燥，干燥时间为4-5h；
以2-3℃/h升温至-1-1℃，进行第四次升华干燥，干燥时间为4-5h；
分析干燥包括以下步骤，按顺序进行：
第一次脱附后，以2-3℃/h升温至4-6℃，干燥2-3h；
第二次以2-3℃/h升温至9-11℃，干燥2-3h；
以2-3℃/h升温至13-15℃，第三次干燥，时间为4-6h。
进一步的，预冻温度为-40～-35℃，时间为3～4小时；
升华干燥压力为8-10Pa；
分析干燥的压力为8～10Pa。
另外，滴加稀酸时，水溶液的温度需控制在10℃以下；滴加碱性溶液时，体系的温度需控制在5℃以下。
进一步的，所述结晶温度为-5～5℃，时间为3～6小时。
进一步的，所述碱性溶液为碳酸钠水溶液和/或碳酸氢钠水溶液；所述稀酸为盐酸和/或硫酸。
进一步的，所述头孢呋辛钠与水的重量体积比为1kg：4-6l。
并且，所述除菌过滤先经过0.22μm的初级过滤器过滤，再经过0.22μm的二级终端除菌过滤。
进一步的，第一次漂白的温度控制在10℃以下；第二次漂白的温度控制在5℃以下。
进一步的，所述注射用水是经过灭菌得到的。
另外，注射用头孢呋辛钠冻干粉在分析干燥后还需要进行包装。
本发明的注射用头孢呋辛钠冻干粉针剂的制备方法的有益效果是：
本发明采用酸沉碱溶法对头孢呋辛钠进行纯化，有效去除头孢呋辛钠中所含的杂质，提高头孢呋辛钠的纯度，减少不必要的残留溶剂的引入；通过合理控制pH值、温度、时间等工艺参数，减少头孢呋辛钠中β-内酰胺环的水解反应，提高头孢呋辛钠的稳定性。
本发明在能够制备出质量稳定可控、满足临床需要的产品的基础上，遵循辅料种类和用量越少越好的原则，制备出的粉针剂仅含有极少量的碳酸钠或碳酸氢钠，有效降低了药物的副作用。
本发明合理选择头孢呋辛钠溶液的pH值，可以增加头孢呋辛钠中β-内酰胺环的稳定性(即提高头孢呋辛钠的稳定性)，降低制备后的粉针剂对人体的刺激性。
并且本发明通过改进冻干工艺参数，采用缓慢升温、分段干燥的方式，使头孢呋辛钠在干燥过程中处于共晶点时能够得到充分、均匀的干燥，防止了头孢呋辛钠在解析干燥过程中的残留水分和药液中的溶质迁移，使头孢呋辛钠在解析过程中保持上下结构一致，有效保证了成品的丰满疏松，得到的成品表面更加光滑，观感好、复溶性优异；
本发明针对头孢呋辛钠中β-内酰胺环的不稳定性，通过分阶段缓慢加热、干燥的方法，有效减少了头孢呋辛钠在加热过程中的分解，提高了成品的稳定性。
详细方法
下面将清楚、完整地描述本发明实施例中的技术方案。在下面的描述中，阐述了许多具体细节，以便于充分理解本发明，但本发明还可以采用不同于本文描述的其他方式来实现，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做出类似的概括，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
实施例1头孢呋辛钠冻干粉针剂的制备方法
本实施例为注射用头孢呋辛钠冻干粉针剂的制备方法，具体制备过程包括如下依次进行的步骤：
1)头孢呋辛的制备
取5l蒸馏水冷却至5℃（一般冷却至10℃以下），加入1kg头孢呋辛钠，维持5℃，以150r/min转速搅拌至完全溶解，再加入50g药用活性炭，维持5℃，以150r/min转速搅拌脱色30min（记为第一次脱色），维持水溶液在5℃，以150r/min转速，缓慢滴加10wt％稀盐酸调节pH值，控制滴速为0.5l/h，调节至水溶液pH终值为2.8后，停止滴加10wt％稀盐酸，冷却至0℃缓慢搅拌结晶5h，趁冷过滤，用少量冰水洗涤（一般用50ml冰水洗涤3次），得头孢呋辛湿品，所得头孢呋辛湿品不需干燥可直接进入下步操作；
2)头孢呋辛钠溶液的制备
取头孢呋辛湿品直接加入煮沸冷却后的5l注射用水中（注射用水温度为5℃，一般控制在5℃以下），维持5℃，以150r/min的速度缓慢加入20wt%碳酸氢钠溶液调节pH值，控制滴速为0.5l/h，搅拌至头孢呋辛完全溶解于注射用水中，调节体系最终pH值为6.5，再次加入15g药用活性炭，在5℃、150r/min的条件下搅拌脱色30min（记为第二次脱色），过滤，将所得滤液进行检测，检测合格后经0.22μm一级除菌过滤器过滤，再经0.22μm二级终端除菌过滤器过滤装入药桶，即得头孢呋辛钠溶液备用。
3）头孢呋辛钠冻干粉针剂的制备
将头孢呋辛钠溶液转入冻干机进行真空冷冻干燥，真空冷冻干燥分为预冻、升华干燥和解析干燥；
预冻：先将冻干柜内产品降温至-40℃，维持-40℃预冻3.5h；
升华干燥：以4℃/h升温至-30℃，维持箱内压力为10Pa，进行第一次升华干燥，干燥时间为1.5h；
以4℃/h升温至-20℃，维持箱内压力为10Pa，进行第二次升华干燥，干燥时间为2.5h；
以2.5℃/h升温至-10℃，维持箱内压力10Pa，进行第三次升华干燥，干燥时间为4.5小时；
以2.5℃/h升温至0℃，维持箱内压力10Pa，进行第四次升华干燥，干燥时间为4.5小时；
解吸干燥：以2.5℃/h升温至5℃，维持箱内压力为10Pa，进行第一次解吸干燥，时间为2.5h；
以2.5℃/h升温至10℃，维持箱内压力10Pa，进行第二次分析干燥，干燥时间为2.5小时；
以2.5℃/h的速度升温至15℃，维持箱内压力10Pa，进行3小时的第三次分析干燥，得到待用的粉末。
总冻干时间为43.5小时。
3）头孢呋辛钠冻干粉针剂的制备
所得粉末经取样、检验合格后，按所需规格（一般为0.5g、1.0g规格）分装于无菌玻璃瓶（西林瓶）中，加盖、轧盖、过光检，即得注射用头孢呋辛钠冻干粉针剂。
实施例2-6注射用头孢呋辛钠冻干粉针剂的制备方法
实施例2至实施例6分别为注射用头孢呋辛钠冻干粉针剂的制备方法，其步骤与实施例1基本相同，只是原料用量及工艺参数有所不同，详见表1：
表1 实施例2至6的工艺参数一览表
实施例2至实施例6其他部分内容与实施例1相同。
实施例1至实施例6制备的注射用头孢呋辛钠冻干粉稳定性好、澄明度好，主药含量高，杂质少，成品表面光滑，外观良好，复溶性优良。
实验例1 头孢呋辛的纯度测定
分别按照实施例1至实施例6步骤1)的方法制备头孢呋辛湿品，放入15℃真空干燥箱中干燥至恒重，称重计算回收率，所得样品依次标记为m1至m6；
对比例1至5为实施例1中头孢呋辛的制备工艺的对比试验，不同之处在于：
对比例1中，用稀酸调节pH值至3.5，将得到的湿头孢呋辛放入15℃真空干燥箱中干燥至恒重，称重计算回收率，干燥后的头孢呋辛标记为dm1；
对比例2中，用稀酸调节pH值至2.0，将得到的湿头孢呋辛放入15℃真空干燥箱中干燥至恒重，称重计算回收率，干燥后的头孢呋辛标记为dm2；
对比例3中滴加稀盐酸时，水溶液的温度为15℃，将得到的湿头孢呋辛放入15℃真空干燥箱中干燥至恒重，称重计算回收率，将干燥后的头孢呋辛标记为dm3；
对比例4中，结晶温度为7℃，将得到的湿头孢呋辛放入15℃真空干燥箱中干燥至恒重，称重计算回收率，干燥后的头孢呋辛标记为dm4；
对比例5中，结晶时间为2h，将得到的头孢呋辛湿品放入15℃真空干燥箱中干燥至恒重，称重计算回收率，干燥后的头孢呋辛标记为dm5；
对比例6中，第一次脱色的温度为15℃，将得到的湿头孢哌酮放入15℃真空干燥箱中干燥至恒重，称重计算回收率，干燥后的头孢哌酮标记为dm6；
按照中国药典（2020版0512）规定的高效液相色谱法分别对头孢呋辛m1-m6、dm1-dm6进行纯度试验，具体试验方法如下：
四丙基溴化铵溶液的制备：取四丙基溴化铵2.0g，加水溶解并稀释至；
乙酸钠缓冲液（pH=5.0）的配制：取乙酸钠溶液70ml（将13.6g乙酸钠溶于100ml水中），加30ml稀乙酸，加水稀释至500ml；
色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（，垫片-×4.6mm，5μm，）；以乙腈-四丙基溴化铵溶液-乙酸钠缓冲液（pH5.0）（13：83：4）为流动相；调节流速使头孢呋辛的保留时间约为16分钟；检测波长为254nm，理论塔板数以头孢呋辛钠峰计算不低于2000；
测定方法：精密称取头孢呋辛m1-m6和dm1-dm6各10mg，置于100ml容量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；
准确量取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；
取头孢呋辛对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1 ml 中含100 μg 的溶液，同法测定，以峰面积计算，外标法。
具体回收率及纯度检测结果如下：
表2 测试结果列表
从表2可以看出，本发明通过调节适当的温度和pH值，有效的抑制了头孢拉宗钠中β-内酰胺环的水解，提高了头孢拉宗的纯度，同时也提高了头孢拉宗的回收率。
实验例2头孢呋辛钠冻干粉针剂的性能测定
对比例7至对比例9为实施例1中的注射用头孢呋辛钠冻干粉针剂制备工艺的对比试验，其不同之处仅在于：
对比例7中，采用碱性溶液调节pH值至6.0；
对比例8中，采用碱性溶液调节pH值至7.2；
对比例9，采用实施例2的头孢呋辛钠溶液，按照公开号为 的中国发明专利公开的冻干方法进行冻干，共计冻干时间57小时。
a1)稳定性测试
将实施例1-6及对比例7-9制备的注射用头孢呋辛钠冻干粉(规格0.5g)在40±2℃、rh75±5％条件下放置6个月，其间分别于1、2、3、6个月取样，按照稳定性检测项目进行检测，并与0天数据进行对比。
按照中国药典2005版规定的方法对样品含量、水分、有关物质等指标和测定方法，对注射用头孢呋辛钠冻干粉进行检验，具体检验结果见下表：
表3 测试结果列表
从表3可以看出，本发明实施例1至6得到的注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂比对比例7、8得到的注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂稳定性好。对比例9得到的注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂虽然稳定性也很好，但是其冻干时间较长，生产成本较高。同时，本发明实施例1至6得到的注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂中有关物质和聚合物含量较低，说明本发明注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂制备过程中产生的杂质较少，本发明的工艺参数更有利于注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂的制备和贮存。 综上所述，本发明的制备方法能够有效保证所制备产品的稳定性和纯度，同时降低生产成本。
a2)检测不溶性颗粒的变化
分别取实施例1至6、对比例7至9制备的注射用头孢呋辛钠冻干粉针剂(规格1g)，与250ml注射用水、0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液、10％葡萄糖注射液混合(即1g注射用头孢呋辛钠冻干粉针剂溶于250ml上述注射液中)，置于室温(20℃)日光下，观察配制后0、1、2、3、4小时的不溶性微粒，并按照中国药典2010版附录ixc测定0至4h后各溶液的不溶性微粒，具体测定结果见下表：
表4 不溶性微粒测定结果一览表
将实施例1至6及对比例7至9制备的头孢呋辛冻干粉针剂加入到每支注射液中后，均能快速溶解，具有良好的溶解性。由表4可知，本发明实施例1至6制备的头孢呋辛冻干粉针剂放置4小时后无明显变化，不溶性微粒数完全能够满足2010版中国药典的规定，且不溶性微粒数明显低于对比例7、8。上述实验说明，本发明制备的头孢呋辛冻干粉针剂不仅具有良好的溶解性，而且能够满足临床用药需求。
显然，所描述的实施例仅是本发明的一些实施例，而不是全部的实施例，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
技术特点：
1.一种注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将头孢拉宗钠溶于水第一次脱色，缓慢滴加稀酸调节pH值至2.3～3.1析出结晶，将得到的头孢拉宗再次加入注射用水中，缓慢滴加碱溶液直至体系pH值为6.4～6.8，再经第二次脱色、除菌过滤、预冻、升华干燥、分析干燥，即得注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂；
其中，升华干燥包括如下依次进行的步骤：
以3~5℃/h升温至-31~-29℃，第一次升华干燥1~2h；
以3~5℃/h升温至-21~-19℃，进行2~3h第二次升华干燥；
以2~3℃/h升温至-11~-9℃，进行第三次升华干燥4~5h；
以2~3℃/h升温至-1~1℃，第四次升华干燥，干燥4~5h；
分析干燥包括以下步骤，按顺序进行：
第一次脱附后，以2~3℃/h升温至4~6℃，干燥2~3h；
第二次以2~3℃/h升温至9~11℃，干燥2~3h；
以2-3℃/h升温至13-15℃，第三次干燥，时间为4-6h。
2.根据权利要求1所述的注射用头孢呋辛钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于：
预冻温度为-40至-35℃，预冻时间为3至4小时；
升华干燥压力为8-10pa；
分析干燥的压力为8～10Pa。
3.根据权利要求 1所述的注射用头孢呋辛钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于：滴加稀酸时，水溶液的温度需控制在 10°C 以下；滴加碱溶液时，体系的温度需控制在 5°C 以下。
4.根据权利要求1至3任一项所述的注射用头孢布宗钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于：结晶温度为-5～5℃，时间为3～6小时。
5.根据权利要求1至3任一项所述的注射用头孢呋辛钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于：所述的碱溶液为碳酸钠水溶液和/或碳酸氢钠水溶液；所述的稀酸为盐酸和/或硫酸。
6.根据权利要求1至3任一项所述的注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于：所述头孢拉宗钠与水的重量体积比为1kg：4至6l。
7.根据权利要求1至3任一项所述的注射用头孢布宗钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于：所述除菌过滤先经0.22μm初级过滤器过滤，再经0.22μm二级终端除菌过滤器过滤。
8.根据权利要求1至3任一项所述的注射用头孢布宗钠冻干粉的制备方法，其特征在于：第一次脱色的温度控制在10℃以下；第二次脱色的温度需控制在5℃以下。
9.根据权利要求1至3任一项所述的注射用头孢布宗钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于：所述的注射用水经灭菌后得到。
10.根据权利要求1至3任一项所述的注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于：注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂在解析干燥后，需要进行包装。
技术摘要
本发明提供了一种注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂的制备方法，属于药物制备技术领域。将头孢拉宗钠用水溶解、脱色后，加稀酸调节pH值至2.3～3.1析晶，得到的头孢拉宗再加入注射用水，加碱溶液调pH值为6.4～6.8，经脱色、除菌过滤、冻干，即得注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂。本发明通过调节pH值、温度、时间等工艺参数，减少了β-内酰胺环的水解反应，提高了成品的纯度；通过减少辅料种类，降低了药物的副作用； 通过调整冻干过程中的工艺参数，在保证成品饱满、松散的同时，缩短了冻干时间，降低了生产成本。本发明的制备方法可有效提高成品的纯度，降低生产成本。
技术研发人员：张杰； 程云峰; 刘超傅朝廷李福志王玉娟； 朱峰
受保护技术使用人：海南通用三洋制药有限公司。
技术开发日：2021.04.20
技术发布日期：2021.07.06