一种维贝格龙中间体的制备方法.pdf

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(19) 中华人民共和国国家知识产权局 (12) 发明专利 (10) 授权公告号 CN B (45) 授权公告日 2022.02.18 (21) 申请号 2.2 C07D 413/06 (2006.01) C07D 263/04 (2006.01) (22) 申请日 2021.11. 207/08 (2006.01) (65) 同一申请公开文献号 C07D 207/09 (2006.01) 申请公开号 CN A 审查员 李瑶 (43) 申请公开日 2021.12.21 (73) 专利权人 奥瑞药业（天津）有限公司 地址 天津市滨海新区天津经济技术开发区海星街19号 (72) 发明人 吕红、海南 闫晖、王国斌、郭万成、方杰、王国平、余振鹏 (74) 专利代理机构 上海一平知识产权代理有限公司 31266 代理人 徐迅、崔佳佳 (51) 国际专利号 C07D 263/06 (2006.01) 权利要求书 4页 说明书 16页 (54) 发明名称 一种制备维贝格酮中间体 (57) 摘要 本发明公开了一种维贝格酮中间体的制备方法，本发明的制备方法所采用的原料不含剧毒、易燃物质，对环境友好，纯化简单，产率高，有利于工业化生产。

B7 1 9 6 1 8 3 1 1N C CN B 1/4 Page 1.一种制备式I化合物的方法，其特征在于，包括步骤3：在溶剂中，在DIBAL-H作用下，将化合物3进行如下所示的还原反应，得到化合物4；还包括步骤4：在芳香烃溶剂中，在碱金属碳酸盐存在下，将化合物4和化合物5进行如下所示的反应，得到化合物6；步骤5：在溶剂中，在氧化剂存在下，将化合物6进行如下所示的氧化反应，得到化合物7；步骤6：在叔丁醇中，在醋酸钯和三丁基膦存在下，将化合物7进行如下所示的反应，得到化合物8； 22 CN B 2/4 Page. 2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3中，所述溶剂为芳族溶剂和/或卤代烷溶剂；所述芳族溶剂为甲苯和/或二甲苯；所述卤代烷溶剂为二氯甲烷和/或氯仿；和/或，所述溶剂与化合物3的体积质量比为1～30mL/g；和/或，DIBAL-H与化合物3的摩尔比为1.0～1.5；和/或，DIBAL-H的加入方式为滴加；和/或，还原反应的温度为80℃～70℃。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括步骤2：在溶剂中，在氢源和催化剂的作用下，将化合物2进行如下所示的催化加氢反应，得到化合物3；。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述溶剂为醚类溶剂；和/或，所述溶剂与化合物2的体积质量比为1-30mL/g；～和/或，所述氢源为氢气、甲酸衍生物、环己烯中的一种或多种；和/或，所述催化剂为钯/碳、铂/碳、雷尼镍中的一种或多种；和/或，所述催化剂与化合物2的质量比为0.03-0.1；～和/或，所述催化加氢反应的温度为室温；和/或，所述催化加氢反应的压力为30-40psi。～5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，还包括步骤1：在溶剂中，在三苯基膦和有机碱作用下，化合物1与溴乙酸乙酯发生如下所示反应，得到化合物2； 33 CN B权利要求书3/4页。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述溶剂为醚类溶剂、烷烃溶剂、芳香族溶剂中的一种或多种；和/或所述溶剂与化合物1的体积质量比为1～30mL/g；和/或三苯基膦与化合物1的摩尔比为1.05～1.5；和/或有机碱与化合物1的摩尔比为1.05～1.5；和/或溴乙酸乙酯与化合物1的摩尔比为1.05～1.5；和/或反应温度为溶剂回流的温度。

7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤3中DIBAL-H与化合物3的摩尔比为1.1-1.3。~8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤6中叔丁醇与化合物7的体积质量比为10-40mL/g；和/或，三丁基膦与化合物7的摩尔比为0.3-1.5；~和/或，醋酸钯与化合物7的摩尔比为0.01-0.1；~和/或，反应温度为50-90℃。~9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤6中反应温度为80-90℃。~10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤5中溶剂为卤代烃溶剂；和/或，所述溶剂与化合物6的体积质量比为1-30mL/g；～和/或，所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸、次氯酸钠、高锰酸钾中的一种或多种；和/或，所述氧化剂与化合物6的摩尔比为0.9-1.5；～和/或，所述氧化剂分批加入；和/或，所述氧化反应的反应温度为15-25℃。11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸。12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤4中，化合物4的制备方法如权利要求1或2所述；和/或，所述芳烃溶剂为甲苯和/或二甲苯；和/或，所述芳烃溶剂与化合物4的体积质量比为1-30:1；和/或，所述碱金属碳酸盐为碳酸钠和/或碳酸钾；和/或，所述碱金属碳酸盐与化合物4的摩尔质量比为0.5-3.0；和/或，化合物5与化合物4的摩尔质量比为0.9-1.2；和/或，所述反应的反应温度为40-100℃。

13.一种化合物，其特征在于，其选自如下结构式： 44 CN B 权利要求书 第4/4页或。 55 CN B 说明书 第1/16页 一种维伯格酮中间体的制备方法 技术领域 [0001] 本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种维伯格酮中间体的制备方法。 背景技术 [0002] 维伯格酮（）于2018年9月21日获日本药品医疗器械综合机构（PMDA）批准上市，由杏林制药在日本以商品名Beova®上市，用于治疗膀胱过度活动症。 2020年12月23日获FDA批准，商品名为®。 [0003] 它是一种每日一次的β-3肾上腺素能激动剂，用于治疗膀胱过度活动症（OAB）患者的急迫性尿失禁、尿急和尿频。 [0004] 式I化合物是合成的关键中间体，其结构式如式I所示： [0005] [0006] 由结构式可以看出，分子中存在3个手性中心，尤其是吡咯烷上的顺式取代基，对合成研究者来说挑战很大。 [0007] 已报道的合成式I化合物的反应式如下： [0008] [0009] 该路线第三步立体选择性低，需采用柱层析分离产物，收率较低。第五步立体选择性差，目标产物收率低，不利于工业化生产。

[0010] 报道的合成式I化合物的反应式如下：66 CN B说明书第2/16页[0011] [0012] 该方法在合成中间体i-6时采用极易燃的LiAlH或LiBH，而中间体i-10极易吸湿44。而且，在催化氢化生成式I化合物之前先进行中和游离得到的游离碱极易被氧化。[0013] 报道的合成式I化合物的反应式如下：[0014] [0015] 该路线最大的缺点是采用了剧毒的氰化钾，生产风险较大，同时还会产生大量氰化钾无害化处理产生的废水，不利于工业化生产；此外，化合物i-6-1转化为式I化合物时，为了提高非对映选择性，需要先对羟基进行保护，还原反应后再脱保护，较为繁琐。[0016]因此，开发一种新的适合工业化生产的式I化合物的制备方法是十分必要的。发明内容本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中威伯隆中间体的制备方法存在的收率低、污染环境、纯化工序复杂、不利于工业化等缺陷，提供一种威伯隆中间体式I化合物的制备方法。本发明的制备方法所采用的原料不含有剧毒物质及易燃物质，对环境友好，且纯化简单，收率高，有利于工业化生产。

[0018] 本发明提供的式I化合物的制备方法首先包括化合物4的制备方法，包括如下步骤：在溶剂中，在DIBAL-H作用下，化合物3发生如下所示的还原反应，得到化合物4；[0019]。[0020] 所述溶剂可以为本领域中此类反应的常规溶剂，优选为芳烃溶剂和卤代烷溶剂。芳烃溶剂优选为甲苯和/或二甲苯。卤代烃溶剂优选为二氯甲烷和/或氯仿。[0021] 所述溶剂的用量可以为本领域中此类反应的常规用量，优选为溶剂与化合物3的体积质量比为1~30mL/g，更优选为5~15mL/g，例如10.1mL/g。 [0022] DIBAL-H的用量可为本领域中此类反应的常规用量，优选DIBAL-H与化合物3的摩尔比为1.0～1.5，更优选1.1～1.3，例如1.23。[0023] 所述DIBAL-H优选为DIBAL-H的甲苯溶液，例如质量分数为22％的DIBAL-H的甲苯溶液。[0024] 所述DIBAL-H优选以滴加方式加入。[0025] 滴加的速度不需特别限制，只要反应体系的温度在-80℃～-70℃之间即可。

[0026] 所述还原反应的温度可为本领域中此类反应的常规温度，优选为-80°C -70°C。 [0027] 所述还原反应的监控方法可为本领域中此类反应的常规监控方法(例如，TL​​C、HPLC或NMR)，且反应终点优选为化合物3的含量不再变化时。 [0028] 所述反应的后处理可为本领域中此类反应的常规后处理方法，优选包括如下步骤：稀释反应溶液，控制温度低于10°C，加入酒石酸钾钠水溶液，室温搅拌，分液，浓缩有机相，得粗品化合物4。[0029] 本发明提供的式I化合物的制备方法还包括化合物3的制备方法，包括如下步骤：在溶剂中，在氢源和催化剂的作用下，将化合物2发生如下所示的催化氢化反应，得到化合物3；[0030] 。[0031] 催化氢化反应中，溶剂可为本领域中此类反应的常规溶剂，优选为醚类溶剂。所述醚类溶剂优选为四氢呋喃。 [0032] 催化加氢反应中，溶剂的用量可为本领域中该类反应常规使用的用量，优选溶剂与化合物2的体积质量比为1-30mL/g，更优选为5-10mL/g，例如5.0mL/g。

~~88 CN B 说明书第 4/16 页 [0033] 催化氢化反应中，氢源优选为氢气、甲酸衍生物、环己烯中的一种或多种，​​更优选为氢气。 [0034] 催化氢化反应中，催化剂可以为本领域中此类反应常规的还原剂，优选为钯/碳、铂/碳、雷尼镍中的一种或多种。所述钯/碳优选为质量分数为10％的钯/碳。 [0035] 催化氢化反应中，催化剂的用量可以为本领域中此类反应常规的用量，优选为催化剂与化合物2的质量比为0.03～0.1，例如0.05。 ~ [0036] 催化氢化反应的温度为有机合成领域中此类反应所需的常规温度，只要不影响反应即可，本发明中优选为室温。催化氢化反应的压力为有机合成领域中该类反应所需的常规压力，只要不影响反应即可，本发明中优选为30～40psi。[0037] 催化氢化反应的进程可采用本领域常规的监测方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物2的消失为反应终点。[0038] 催化氢化反应还可以包括后处理，为该类反应常规的后处理方法，优选为如下步骤:过滤、浓缩，得到化合物3。

[0039] 本发明提供的式I化合物的制备方法还包括化合物2的制备方法，包括如下步骤：在溶剂中，在三苯基膦和有机碱的作用下，化合物1与如下所示的溴乙酸乙酯反应，得到化合物2；[0040] [0041] 制备化合物2的方法中，溶剂可以为本领域中此类反应的常规溶剂，优选为醚类溶剂、烷类溶剂和芳香族溶剂中的一种或多种。醚类溶剂优选为四氢呋喃。烷类溶剂优选为正庚烷。芳香族溶剂优选为甲苯。溶剂的用量可以为本领域中此类反应的常规用量，优选为溶剂与化合物1的体积质量比为1-30mL/g，例如5.0mL/g、8.0mL/g或10.0mL/g。 [0042] 化合物2的制备方法中，三苯基膦的用量可为本领域中此类反应常规用量，优选三苯基膦与化合物1的摩尔比为1.05-1.5，更优选1.1-1.2，例如1.0、1.09或～1.20。[0043] 化合物2的制备方法中，碱可为本领域中此类反应常规用量，优选有机碱，更优选三乙胺和/或DIPEA。碱的用量可为本领域中此类反应常规用量，优选三苯基膦与化合物1的摩尔比为1.05-1.5，例如1.32或1.29。

[0044] 化合物2的制备方法中，溴乙酸乙酯的用量可为本领域中该类反应常规用量，优选溴乙酸乙酯与化合物1的摩尔比为1.05～1.5，例如1.22。[0045] 化合物2的制备方法中，反应温度可为有机合成领域中该类反应所需的常规温度，只要不影响反应即可。本发明优选采用溶剂回流的温度。[0046] 化合物2的制备方法中，反应进程可采用本领域中常规的监测方法(如TLC、HPLC或NMR)监测，一般以化合物1消失为反应终点。 [0047] 在化合物2的制备方法中，反应还可以包括后处理，后处理优选包括以下步骤：过滤、浓缩，得到化合物2。[0048] 本发明提供的式I化合物的制备方法包括以下步骤：在醇溶剂中，在氢气和雷尼镍的作用下，将化合物9进行如下所示的催化加氢反应，得到式I化合物；[0049] 在式I化合物的制备方法中，醇溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。醇溶剂的用量可以为本领域中此类反应的常规用量，优选醇溶剂与化合物9的体积质量比为1-30mL/g，更优选为5.0-20.0mL/g，例如10.0mL/g。

[0051] 在所述制备式I化合物的方法中，氢气的压力优选为40-60psi，例如~50psi。[0052] 在所述制备式I化合物的方法中，催化剂可以为本领域中此类反应常规的还原剂，优选为钯/碳、铂/碳、雷尼镍中的一种或多种。[0053] 在所述制备式I化合物的方法中，催化剂的用量可以为本领域中此类反应常规的用量，优选为催化剂与化合物9的质量比为0.8-2.5，例如2.0。[0054] 在所述制备式I化合物的方法中，催化加氢反应的温度为有机合成领域中此类反应所需的常规温度，只要不影响反应即可。本发明中，优选为40-80℃，更优选为～60-80℃，例如70-80℃。[0055]在式I化合物的制备方法中，催化氢化反应的进展可采用本领域常规的监测方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物9的消失为反应终点。催化氢化反应的反应时间优选为8h～24h，例如8h或20h。[0056]在式I化合物的制备方法中，催化氢化反应还可以包括后处理，后处理方法为该类反应常规的后处理方法，优选为如下步骤：冷却至室温，过滤，浓缩母液，用有机溶剂和水稀释，调节pH＝10～12，浓缩有机相得残渣，纯化残渣得式I化合物。

所述调节优选通过加入无机碱的水溶液进行。所述纯化优选通过重结晶进行。所述重结晶的溶剂优选甲苯。[0057] 式I化合物的制备方法还可以包括以下步骤：在氯化氢的醇溶液中，将化合物8进行如下所示的反应，得到化合物9； B说明书6/16页[0058]。[0059] 在化合物9的制备方法中，所述醇优选是甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。所述醇溶液的量可以是本领域中此类反应的常规用量，优选醇溶液与化合物8的体积质量比为1至30mL/g，更优选5至10mL/g，例如6mL/g。 ~~ [0060] 化合物9的制备方法中，氯化氢的醇溶液中，氯化氢的浓度优选为1.0~5.0mol/L，例如20mol/L或4.0mol/L。 [0061] 化合物9的制备方法中，反应温度为有机合成领域中此类反应所需的常规温度，只要不影响反应即可。本发明中，优选为0-40℃，更优选为30-40℃或15-25℃。 [0062] 化合物9的制备方法中，反应的进展可采用本领域常规的监测方法(如TLC、HPLC或NMR)来监测，化合物8的消失一般认为是反应终点。

[0063] 化合物9的制备方法中，反应还可以包括后处理，后处理方法为该类反应常规的后处理方法，优选为如下步骤：浓缩，得到残留物，即为化合物9。直接用于下一步反应。[0064] 式I化合物的制备方法还可以包括如下步骤：在叔丁醇中，在醋酸钯和三丁基膦存在下，化合物7发生如下所示的反应，得到化合物8；[0065]。[0066] 化合物8的制备方法中，叔丁醇的用量可以为本领域该类反应常规使用的量，只要不影响反应即可，优选为叔丁醇与化合物7的体积质量比为10-40mL/g，更优选为18-22mL/g，例如20.5mL/g。 [0067] 三丁基膦的用量可为本领域常规用量，优选叔丁醇与化合物7的摩尔比为0.3-1.5，例如0.8。[0068] 醋酸钯的用量可为本领域常规用量，优选醋酸钯与化合物7的摩尔比为0.01-0.1，例如0.05。[0069] 化合物8的制备方法中，反应温度为有机合成领域中此类反应所需的常规温度，只要不影响反应即可，本发明中优选为50-90°C，更优选为80-90°C。

[0070] 化合物8的制备方法中，反应进程可采用本领域常规的监测方法(如TLC、HPLC或NMR)监测，一般以化合物7消失为反应终点。反应时间优选为0.5-2小时，例如1小时。[0071] 化合物8的制备方法中，反应还可以包括后处理，后处理方法为此类反应常规的后处理方法，优选为如下步骤：将母液浓缩得残渣，将残渣溶解于甲苯中，过滤，将滤液浓缩，重结晶纯化化合物8。重结晶溶剂优选为体积比为3:1的甲醇和水。[0072] 式I化合物的制备方法还可以包括如下步骤：在溶剂中，在氧化剂存在下，将化合物6进行如下所示的氧化反应，得到化合物7； [0073] . [0074] 氧化反应中，溶剂可以为本领域中此类反应的常规溶剂，优选为卤代烃溶剂，更优选为二氯甲烷。溶剂的用量可以为本领域中此类反应的常规用量，优选为溶剂与化合物6的体积质量比为1～30mL/g，更优选为5～10mL/g，例如6.0mL/g。 [0075] 氧化反应中，氧化剂可以为本领域中此类反应的常规氧化剂，优选为间氯过苯甲酸、次氯酸钠、高锰酸钾中的一种或多种，​​更优选为间氯过苯甲酸。

氧化剂的用量可为本领域中此类反应的常规用量，优选氧化剂与化合物6的摩尔比为0.9～1.5，例如1.17。[0076] 氧化反应中，氧化剂优选分批加入。[0077] 氧化反应的反应温度优选为15-25℃。[0078] 氧化反应中，可采用本领域中常规的监测方法(如TLC、HPLC或NMR)检测氧化反应的进展，一般以化合物6的消失为反应终点。 [0079] 氧化反应中，氧化反应后处理方法可为此类反应常规的后处理，优选包括以下步骤：加入还原剂除去过量的氧化剂，用碱水溶液中和，分液，有机相干燥，浓缩，得到化合物7。还原剂优选为亚硫酸钠，例如10％亚硫酸钠水溶液。碱水溶液优选为碳酸钾水溶液，例如10％碳酸钾水溶液。[0080] 式I化合物的制备方法还可以包括以下步骤：在芳烃溶剂中，在碱金属碳酸盐存在下，化合物4与化合物5如下反应，得到化合物6； B说明书8/16页[0081]。[0082] 化合物6的制备方法中，化合物4的制备方法优选如上所述。

[0083] 在化合物6的制备方法中，所述芳烃溶剂优选为甲苯和/或二甲苯，所述芳烃溶剂的用量可为本领域中此类反应的常规用量，优选所述芳烃溶剂与化合物4的体积质量比为1-30:1，优选为5-10，例如10体积的甲苯溶液。[0084] 在化合物6的制备方法中，所述碱金属碳酸盐优选为碳酸钠和/或碳酸钾，所述碱金属碳酸盐的用量可为本领域中此类反应的常规用量，优选所述碱金属碳酸盐与化合物4的摩尔质量比为0.5-3.0，更优选为1:1-2.2，例如2.0。 [0085] 化合物6的制备方法中，化合物5的用量可为本领域中该类反应的常规用量，优选碱金属碳酸盐与化合物4的摩尔比为0.9-1.2，例如1.05。[0086] 该反应的反应温度可为本领域中常规的，优选40-100°C，更优选55-65°C。[0087] 化合物6的制备方法中，反应的进程可通过本领域中常规的监测方法(如TLC、HPLC或NMR)检测，反应的终点一般为化合物4的含量不再变化时。[0088] 化合物6的制备方法中，反应后处理方法可为该类反应的常规后处理，优选包括以下步骤：冷却、过滤分液、浓缩有机相得残渣、纯化残渣。

所述纯化优选采用重结晶的方法，重结晶优选在乙醇和水的混合溶剂中进行，混合溶剂中乙醇和水的体积比优选为1.5～2.5，例如2.0。[0089] 本发明还提供了如下结构的化合物：[0090] 、、或1313 CN B说明书第9/16页。[0091] 本发明提供的式I化合物的制备方法，其反应方案如下：[0092] [0093] (1)在溶剂中，在PR和碱的作用下，化合物1与溴乙酸乙酯进行如下所示的反应3，得到化合物2；R为苯基或正丁基；[0094] (2)在溶剂中，在氢源和催化剂的作用下，化合物2进行如下所示的催化加氢反应，得到化合物3； [0095] (3)在溶剂中，在DIBAL-H作用下，化合物3发生如下所示的还原反应，得到化合物4 ； [0096] (4)在芳香烃溶剂中，在碱金属碳酸盐存在下，化合物4和化合物5发生如下所示的反应，得到化合物6 ； [0097] (5)在溶剂中，在氧化剂存在下，化合物6发生如下所示的氧化反应，得到化合物7 ； [0098] (6)在叔丁醇中，在醋酸钯和三丁基膦存在下，化合物7发生如下所示的反应，得到化合物8 ； [0099] (7)在氯化氢的醇溶液中，化合物8发生如下所示的反应，得到化合物9 ； [0100] (8)在醇溶剂中，在氢气和雷尼镍存在下，化合物9经过如下所示的催化氢化反应，得到式I化合物。

[0101] 在不违背本领域的常识的情况下，上述优选条件可以任意组合，即得到本发明的优选实施例。 [0102] 本发明所用试剂及原料均为市售品。 [0103] 本发明中，DIBAL-H为二异丁基氢化铝(CAS:1191-15-7)，DIPEA为二异丙基乙胺。 [0104] 本发明中，室温为10-35℃。 [0105] 本发明中，psi为气压单位，1标准大气压=14。 [0106] 本发明的积极进步效果在于，本发明制备方法所用原料不含剧毒易燃物质，对环境友好，纯化简单，收率高，利于工业化生产。特定的实施例[0107]在下面的示例中进一步说明了本发明，但在以下示例中的范围不限于示例的范围。 0110]示例1化合物2 [0111] 126G（0111] 126G（0.41mol）的化合物1，630ml THF，119g（0.45mol）的三苯基膦，82.7g（0.50mol）乙基乙酸乙酯和0.3g（0.54g）（0.3G（0.54mol）均添加了均与乙酸乙醇的序列添加。

通过HPLC跟踪完成反应，将温度降低到1.27升N- hept虫，并将反应系统集中在减小的压力下，将系统浓缩为1.3升分离母亲，将有机阶段用水洗涤，并将250毫升乙醇添加到残基中，然后将630ml乙醇浓缩到残基上，并添加230毫升的水。添加了400毫升的水，并持续3小时。在HPLC跟踪中，将42.8 g（0.42摩尔）添加到反应瓶中，并加热反应。将母液分离出来，并用水洗涤有机相，并将其浓缩至200毫升乙醇。

500mL of was added to the , and 200mL of water was added . 2 seed were added, the was to 0-10°C, and a large of were . 300mL of water was added , and was for 3 hours. and dried to 92g of , yield: 75.41%, HPLC 96.11%. [0114] 3 of 2 [0115] 20g (0.) 1, 160mL of n-, 20mL of , 17.05g (0.) of , 11.94g (0.) of ethyl , and 8.55g (0.) of were added to the flask in , and to 80-90°C. 在完成反应后，将温度降低到30.2g的5％钠含量将ANOL添加到残基上，并将30毫升的水降低到0-10°C，并添加大量的固体。 1515 CN B 11/16 Page [0116] 4 of 2 [0117] 2g (6.) of 1, 0.86g (13.1mmol) of zinc , 20mL of , 2.19g (13.1mmol) of ethyl were added to the flask, 2.65g (6.) of was added and to 110°C.

通过NMR跟踪完成反应后，将温度降低至室温，用N 洗涤过滤蛋糕，将母液集中到干燥中，加入N- ，通过二氧化硅凝胶填充乙醇，将乙醇浓缩到干燥中，将水液倒入干燥，并添加水液以获得晶体，并获得1.92 g的产品，均为76 g and a a a a an a a a a an a a a a an a a a a an a a a an a a a a a a a a a a a a a a a a hyny a a hyn agtne of 1.92 a a的。 [0118]示例5化合物2 [0119] 42 g（137.5 mmol）的化合物1，10.8 g（）锌粉，420 ml甲苯，27.6 g（）乙基乙基乙酸的27.6 g（）在序列中添加到反应中，并添加33.4 g（）的反应，并添加33.4 g（）将温度降低至室温。将混合物通过硅胶垫过滤，滤饼用甲苯洗涤，将母液浓缩为干燥，水，环己烷的过滤，通过硅胶垫过滤有机相，将母液浓缩到干燥，并通过液体化的3％，并在85.2G中添加了3.2G。 5.86％。 [0120]示例6化合物3 [0121]在实施例2中获得的化合物278.5g（0.21mol）与3.9g的钯碳混合在一起，在393ml的四氢呋喃中，将氢化物分数为10％，并在室温下将30-40psi的压力传递给了30-40psi的压力。 8.1g，产率为99％，HPLC纯度为97.9％。 [0122]示例7化合物4 [0123] 800 g（2.12 mol）化合物3的化合物溶解在8 l甲苯中，将温度降低至-80°C至-70°C，至-70°C，添加了1.644 kg（2.54 mol）的22％（质量分数）Dibal -H -H 。

通过HPLC完成反应，将温度控制在-70°C以下，并添加了800 ml的丙酮，温度被控制在10°C以下。 94.5％和95.5％的产率[0124]也可以直接在不集中的情况下直接受到下一步反应的步骤：[0125] 800 g（2.12 mol）化合物3的含量，将其溶解在8 l的甲苯中，冷却至-80°C -70°C -70°C和1.644 k and。被添加掉了。通过HPLC完成反应，将温度控制在-70°C以下，并添加了800 mL的丙酮，将温度控制在10°C以下。 HPLC纯度为94.5％。 [0126]示例8化合物6 [0127] 1.801kg（13.03mol）碳酸钾和3.40kg（6.84mol）化合物5被添加到2.173kg（6.52mol）的甲苯溶液中h。添加完成后，使用HPLC检测反应是完整的，并且产品的顺式传播比为7:93（trans产物，即，IE，化合物6是有益于化合物8的合成，请参见示例14），并将混合物冷却至室温和10.9升水。

过滤，将滤液分开，将有机相浓缩到残留物中，将21.7升乙醇添加到残留物中，将10.9升的水滴入溶液中，结晶，过滤以获得粗糙的产品，使用24升乙醇溶解原油，将其加热并加热并加热到固体温度下，以均匀降水，以搅拌4.1 ，均可获得4H和2.1 ，并获得4h.2 and 2 2.11 HORS 2.11 2.11 2.11 2.11 2.1 1 HOS 2 2.11 2.11 2.11 2.11 2.11 2.11 2.11 2.11 2.11。 .5％。热量，HPLC检测反应，其中反式产物：CIS产物85:15，反式产物是24小时后，原材料保持35％，将系统冷却至室温，并添加50ml的水，分离滤液，并将其浓缩到晶体中。 B指令手册12/16，62.7g浅黄色固体。

提高回报率，HPLC检测反应，18H后的原材料的27％，其音译产物：收银产品= 75：25，交易产物是目标产品。 8G羊绒混合物。在67h之后，其余的16％，其中的音译产物：收银产品= 1：1，交易产物是分分 -85％m -cpba 15.0g（0.07mol）的目标产品。

HPLC检测反应与10％硫酸钠水溶液72g和10％碳酸盐水生溶液157G（1.7mmol）化合物7溶解在贝尼特醇16mL中，添加0.11g（0.11g（ ANE 80mL和控制温度由批次中的85％m -CPBA4.7G（）加入10％的硫酸钠水溶液24G和10％碳酸盐含量。溶解溶解在Tanol 16mL中，添加0.11g（0.）和三角形须0.45g（2.2 mmol）。

将温度提高到80-90°C，并搅拌3小时。 （2.）反应瓶中的化合物在第7回合中，等渗甘氨酸20毫升和乙酸0. CN B指令13/16（0.）和0.26g的氮替代品5倍（1.）（1.）。 0.26g of (1.).

加热高达80-90°C，搅拌2小时。

HPLC检测系统未响应[0155]示例22制备[0156]用1G（2.）化合物7，甲苯20mL，0.02g乙酸（0.），将0.26g的氮气添加到80-90°C中，均为80°C。 S 7，0.07g（0.）在5 ml氮后硫酸盐（2.）未响应HPLC检测系统。加入0.5g（1.）化合物7. 5毫升，5mg乙酸盐（0.），然后加入5.12g（0.），氮替代5倍。

加热为80-90°C，搅拌2小时。反映杂质= 94：6。将室温，过滤和母液浓缩，加水，氢氧化钠pH = 11-13，粗产物用于甲苯中的粗糙产物，化合物为103.5g。

接收：HPLC纯度98.9％。

加热到50-60°C，氢搅拌2.5小时，甲醇10毫升，0.5ml乙基和20％PD（OH）2/C0.02g它受TMS的保护。反应是16h，加热至50-60°C。在压力中，氢在4小时内加热。

室温后，它在反应后受到2个3 tm的保护，加热到50-60°C，压力为4小时。 plc。％（产品+非筛分）[0185]示例37型制备​​1919 CN B手册15/16 [0186]在反应瓶9中加入0.75G化合物， 7.5ml 7.5ml和Renny 0.9g（湿） 83.4产品：非反射杂物= 93：7。[0187]实施例中的HPLC检测方法：[0188]检测方法[0189]颜色谱列：μm4.6*250mm [0190]稀释剂：/ ：/l钉酸 +5ml/L氨水[0193] B阶段：乙炔[0194]梯度：[0195]比例（重复披露过程）：[0196] 1 [0197] [0197] [0198] [0198] [0198] DIPEA 1.69g（13.1mmol）。

TLC跟踪反应，2天后将大量的原材料加到矫形器中，固体主要是和 ， 2.19g（7.2mmol）。 苯基乙烯1.1g（6.）和10％的二氯反应系统如上所述。